Sevofluran

Oblik doziranja: udisati
Klasa lijeka: Opći anestetici




koliko ću izdržati u krevetu

Medicinski pregledanod Drugs.com. Posljednje ažuriranje 1. listopada 2020.

Na ovoj stranici
Proširiti

Opis sevoflurana


Sevofluran, USP, hlapljiva tekućina za inhalaciju, nezapaljiva i neeksplozivna tekućina koja se daje isparavanjem, je halogenirani opći inhalacijski anestetik. Sevofluran je fluorometil 2,2,2,-trifluoro-1-(trifluorometil) etil eter i njegova strukturna formula je:







Sevofluran, fizičke konstante su:





Molekularna težina 200.05
Točka vrenja na 760 mm Hg 58,6°C
Specifična težina na 20°C 1.520 - 1.525
Tlak pare u mm Hg 157 mm Hg na 20°C
197 mm Hg na 25°C
317 mm Hg na 36°C

Koeficijenti raspodjele na 37°C:

Krv/plin 0,63 - 0,69
Voda/plin 0,36
Maslinovo ulje/plin 47 – 54 (prikaz, stručni).
Mozak/Plin 1.15


Srednji koeficijenti raspodjele komponente/plina pri 25°C za polimere koji se obično koriste u medicinskim primjenama:





Vodljiva guma 14.0
Butil guma 7.7
Polivinil klorid 17.4
Polietilen 1.3


Sevofluran je nezapaljiv i neeksplozivan prema zahtjevima Međunarodne elektrotehničke komisije 601-2-13.
Sevofluran je bistra, bezbojna tekućina koja ne sadrži aditive. Sevofluran nije korozivan za nehrđajući čelik, mjed, aluminij, poniklani mesing, kromirani mjed ili bakreni berilij. Sevofluran nije oštar. Miješa se s etanolom, eterom, kloroformom i benzenom, a slabo je topiv u vodi. Sevofluran je stabilan kada se čuva pod normalnim uvjetima osvjetljenja prostorije prema uputama. Ne dolazi do vidljive razgradnje sevoflurana u prisutnosti jakih kiselina ili topline. Kada je u kontaktu s alkalnim COdvaapsorbenti (npr. Baralyme®i u manjoj mjeri natrijevog vapna) unutar aparata za anesteziju, sevofluran se može pod određenim uvjetima razgraditi. Razgradnja sevoflurana je minimalna, a degradanti se ili ne mogu detektirati ili su prisutni u netoksičnim količinama kada se koriste prema uputama sa svježim apsorbentima. Razgradnja sevoflurana i naknadno stvaranje degradanta su poboljšani povećanjem temperature upijanja, povećanom koncentracijom sevoflurana, smanjenim protokom svježeg plina i isušenim COdvaupijači (osobito s apsorbentima koji sadrže kalijev hidroksid, npr. Baralyme).

Alkalna razgradnja sevoflurana odvija se na dva puta. Prvi je rezultat gubitka fluorovodika s stvaranjem pentafluorizopropenil fluorometil etera, (PIFE, C4HdvaF6O), također poznat kao spoj A, i količine u tragovima pentafluorometoksi izopropil fluorometil etera, (PMFE, C5H6F6O), također poznat kao spoj B. Drugi put za razgradnju sevoflurana, koji se događa prvenstveno u prisutnosti isušenog COdvaupijajuća sredstva, o čemu će se govoriti kasnije.





U prvom putu, putu defluoriranja, proizvodnja degradanta u anestezijskom krugu je rezultat ekstrakcije kiselog protona u prisutnosti jake baze (KOH i/ili NaOH) koja tvori alken (spoj A) iz sevoflurana sličan stvaranje 2-bromo-2-kloro-1,1-difluoro etilena (BCDFE) iz halotana. Laboratorijske simulacije pokazale su da je koncentracija ovih degradansa u obrnutoj korelaciji sa brzinom protoka svježeg plina (vidi sliku 1).

Slika 1. Brzina protoka svježeg plina u odnosu na razine spoja A u sustavu kružnog apsorbera





Budući da je reakcija ugljičnog dioksida s apsorbentima egzotermna, porast temperature će biti određen količinama COdvaapsorbira, što će pak ovisiti o protoku svježeg plina u sustavu anestezijskog kruga, metaboličkom statusu pacijenta i ventilaciji. Odnos temperature uzrokovan različitim razinama COdvai proizvodnja spoja A ilustrirana je u sljedećoj in vitro simulaciji gdje je COdvaje dodan sustavu kružnog apsorbera.

Slika 2. Protok ugljičnog dioksida u odnosu na spoj A i maksimalnu temperaturu

Koncentracija spoja A u kružnom apsorberskom sustavu raste kao funkcija povećanja COdvatemperatura i sastav upijanja (baralyme proizvodi više razine od natrijevog vapna), povećana tjelesna temperatura i povećana minuta ventilacije te smanjenje protoka svježeg plina. Prijavljeno je da se koncentracija spoja A značajno povećava s produljenom dehidracijom Baralymea. Također se pokazalo da izloženost spoju A kod pacijenata raste s povećanjem koncentracije sevoflurana i trajanjem anestezije. U kliničkoj studiji u kojoj je sevofluran primijenjen pacijentima u uvjetima niskog protoka tijekom ≧ 2 sata pri brzinama protoka od 1 litre/minuti, mjerene su razine spoja A u nastojanju da se utvrdi odnos između MAC sati i proizvedenih razina spoja A. Odnos između razina spoja A i izloženosti sevofluranu prikazan je na slici 2a.

Slika 2a. ppm·hr u odnosu na MAC·hr pri brzini protoka od 1 L/min

Pokazalo se da je spoj A nefrotoksičan u štakora nakon izlaganja koja su varirala u trajanju od jednog do tri sata. Nije uočena histopatološka promjena pri koncentraciji do 270 ppm tijekom jednog sata. Sporadična pojedinačna nekroza stanica proksimalnih tubula zabilježena je u koncentraciji od 114 ppm nakon 3-satnog izlaganja spoju A u štakora. LCpedesetprijavljen na 1 sat je 1050-1090 ppm (muško-ženski) i, na 3 sata, 350-490 ppm (muško-ženski).

Proveden je pokus uspoređujući sevofluran plus 75 ili 100 ppm spoja A s aktivnom kontrolom za procjenu potencijalne nefrotoksičnosti spoja A kod primata koji nisu ljudi. Jedno 8-satno izlaganje sevofluranu u prisutnosti spoja A izazvalo je jednostaničnu bubrežnu tubulnu degeneraciju i jednostaničnu nekrozu u cynomolgus majmuna. Ove promjene su u skladu s povećanjem proteina u mokraći, razinom glukoze i enzimskom aktivnošću uočenim prvog i trećeg dana kliničke patologije. Ova nefrotoksičnost koju proizvodi spoj A ovisi o dozi i trajanju izlaganja.

Pri brzini protoka svježeg plina od 1 L/min, srednje maksimalne koncentracije spoja A u krugu anestezije u kliničkim uvjetima su približno 20 ppm (0,002%) s natrijevim vapnom i 30 ppm (0,003%) s Baralymeom u odraslih pacijenata; srednje maksimalne koncentracije natrijevog vapna u pedijatrijskih bolesnika su oko polovice onih koje se nalaze u odraslih. Najviša koncentracija uočena u jednog bolesnika s Baralymeom bila je 61 ppm (0,0061%) i 32 ppm (0,0032%) s natrijevim vapnom. Razine spoja A pri kojima se javlja toksičnost kod ljudi nisu poznate.

Drugi put za razgradnju sevoflurana javlja se prvenstveno u prisutnosti isušenog COdvaupija i dovodi do disocijacije sevoflurana u heksafluoroizopropanol (HFIP) i formaldehid. HFIP je neaktivan, negenotoksičan, brzo se glukuronizira i čisti u jetri. Formaldehid je prisutan tijekom normalnih metaboličkih procesa. Nakon izlaganja jako isušenom apsorbentu, formaldehid se može dalje razgraditi u metanol i format. Format može doprinijeti stvaranju ugljičnog monoksida u prisutnosti visoke temperature koja se može povezati s isušenim Baralymeom. Metanol može reagirati sa spojem A da nastane metoksi adicijski produkt spoja B. Spoj B može podvrgnuti daljnjoj eliminaciji HF-a da nastane spojevi C, D i E.

Degradanti sevoflurana uočeni su u respiratornom krugu eksperimentalnog aparata za anesteziju korištenjem isušenog COdvaapsorbenti i maksimalne koncentracije sevoflurana (8%) tijekom duljeg vremenskog razdoblja (> 2 sata). Koncentracije formaldehida opažene s isušenim natrijevim vapnom u ovom eksperimentalnom dišnom krugu anestezije bile su u skladu s razinama koje bi potencijalno mogle rezultirati iritacijom dišnog sustava. Iako KOH sadrži COdvaapsorbenti više nisu komercijalno dostupni, u laboratorijskim pokusima, izlaganje Sevoflurana isušenom KOH apsorbentu koji sadrži CO2, Baralyme, rezultiralo je otkrivanjem znatno većih razina degradanta.

Sevofluran - klinička farmakologija

Sevofluran je inhalacijski anestetik za uporabu u uvodu i održavanju opće anestezije. Minimalna alveolarna koncentracija (MAC) sevoflurana u kisiku za odraslu osobu od 40 godina iznosi 2,1%. MAC sevoflurana smanjuje se s godinama (vidjetiDOZIRANJE I PRIMJENAza detalje).
Farmakokinetika
Prijem i distribucija
Topljivost
Zbog niske topljivosti sevoflurana u krvi (koeficijent raspodjele krvi/plina pri 37°C = 0,63-0,69), minimalna količina sevoflurana je potrebna da se otopi u krvi prije nego što alveolarni parcijalni tlak bude u ravnoteži s arterijskim parcijalnim tlakom. pritisak. Stoga postoji brza stopa povećanja alveolarne (na kraju plimne) koncentracije (FA) prema nadahnutoj koncentraciji (Fja) tijekom indukcije.
Uvođenje u anesteziju
U studiji u kojoj je sedam zdravih muških dobrovoljaca davalo 70% NdvaO / 30% Odvatijekom 30 minuta nakon čega slijedi 1,0% sevofluran i 0,6% izofluran tijekom sljedećih 30 minuta FA/Fjaomjer je bio veći za sevofluran nego za izofluran u svim vremenskim točkama. Vrijeme da koncentracija u alveolama dosegne 50% udahnute koncentracije bilo je 4-8 minuta za izofluran i približno 1 minuta za sevofluran.
FA/Fjapodaci iz ove studije uspoređeni su s FA/Fjapodaci o drugim halogeniranim anesteticima iz druge studije. Kada su svi podaci normalizirani na izofluran, pokazalo se da su unos i distribucija sevoflurana brži od izoflurana i halotana, ali sporiji od desflurana. Rezultati su prikazani na slici 3.
Oporavak od anestezije
Niska topljivost sevoflurana olakšava brzu eliminaciju kroz pluća. Brzina eliminacije kvantificirana je kao brzina promjene alveolarne (na kraju plimne) koncentracije nakon prestanka anestezije (FA), u odnosu na posljednju alveolarnu koncentraciju (FaTHE) mjereno neposredno prije prestanka uzimanja anestetika. U gore opisanoj studiji zdravih dobrovoljaca, stopa eliminacije sevoflurana bila je slična u usporedbi s desfluranom, ali brža u usporedbi s halotanom ili izofluranom. Ovi rezultati su prikazani na slici 4.
Slika 3. Omjer koncentracije anestetika u alveolarnom plinu i nadahnutom

Slika 4. Koncentracija anestetika u alveolarnom plinu nakon završetka anestezije

Vezivanje na proteine
Učinci sevoflurana na istiskivanje lijekova iz serumskih i tkivnih proteina nisu istraženi. Pokazalo se da drugi fluorirani hlapljivi anestetici istiskuju lijekove iz proteina seruma i tkiva in vitro. Klinički značaj ovoga nije poznat. Kliničke studije nisu pokazale štetne učinke kada se Sevofluran primjenjuje pacijentima koji uzimaju lijekove koji se jako vežu i imaju mali volumen distribucije (npr. fenitoin).

Metabolizam
Sevofluran se metabolizira pomoću citokroma P450 2E1 u heksafluorizopropanol (HFIP) uz oslobađanje anorganskog fluorida i COdva. Jednom formiran HFIP se brzo konjugira s glukuronskom kiselinom i eliminira kao metabolit u mokraći. Nisu identificirani drugi metabolički putevi za sevofluran. Studije metabolizma in vivo sugeriraju da se približno 5% doze sevoflurana može metabolizirati.
Citokrom P450 2E1 glavna je izoforma identificirana za metabolizam sevoflurana i može biti izazvana kroničnom izloženošću izoniazidu i etanolu. Ovo je slično metabolizmu izoflurana i enflurana i razlikuje se od metabolizma metoksiflurana koji se metabolizira putem raznih izoforma citokroma P450. Metabolizam sevoflurana ne inducira se barbituratima. Kao što je prikazano na slici 5, koncentracije anorganskog fluorida dostižu vrhunac unutar 2 sata nakon završetka anestezije Sevofluranom i vraćaju se na početne koncentracije unutar 48 sati nakon anestezije u većini slučajeva (67%).
Brza i opsežna plućna eliminacija sevoflurana smanjuje količinu anestetika dostupnog za metabolizam.
Slika 5. Koncentracije anorganskog fluorida u serumu za sevofluran i druge hlapljive anestetike

Eliminacija
Do 3,5% doze sevoflurana pojavljuje se u urinu kao anorganski fluorid. Studije o fluoru pokazuju da je do 50% klirensa fluorida nebubrežno (preko fluorida koji se unosi u kosti).
Farmakokinetika fluoridnih iona
Na koncentracije fluoridnih iona utječe trajanje anestezije, koncentracija primijenjenog sevoflurana i sastav mješavine plinova za anesteziju. U studijama u kojima se anestezija održavala isključivo sevofluranom u razdobljima u rasponu od 1 do 6 sati, vršne koncentracije fluorida bile su između 12 ΜM i 90 ΜM. Kao što je prikazano na slici 6, vršne koncentracije se javljaju unutar 2 sata nakon završetka anestezije i manje su od 25 ΜM (475 ng/mL) za većinu populacije nakon 10 sati. Poluvrijeme je u rasponu od 15-23 sata.
Prijavljeno je da su nakon primjene metoksiflurana koncentracije anorganskog fluorida u serumu > 50 ΜM bile povezane s razvojem poliuričnog zatajenja bubrega rezistentnog na vazopresin. U kliničkim ispitivanjima sa sevofluranom, nije bilo izvješća o toksičnosti povezane s povišenim razinama iona fluorida.
Slika 6. Koncentracije fluoridnih iona nakon primjene sevoflurana (srednji MAC = 1,27, srednje trajanje = 2,06 sati) Srednje koncentracije fluoridnih iona (n = 48)

Koncentracije fluora nakon ponovnog izlaganja iu posebnim populacijama
Koncentracije fluorida izmjerene su nakon jednokratne, produžene i ponovljene izloženosti sevofluranu u normalnim kirurškim i posebnim populacijama pacijenata, te su određeni farmakokinetički parametri.
U usporedbi sa zdravim osobama, poluživot iona fluora produljen je u bolesnika s oštećenjem bubrega, ali ne i u starijih osoba. Studija na 8 bolesnika s oštećenjem jetre ukazuje na blago produljenje poluživota. Prosječni poluvijek u bolesnika s oštećenjem bubrega bio je u prosjeku približno 33 sata (raspon 21-61 sat) u usporedbi s prosjekom od približno 21 sat (raspon 10-48 sati) u normalnih zdravih osoba. Prosječni poluvijek u starijih osoba (više od 65 godina) iznosio je približno 24 sata (raspon 18-72 sata). Prosječni poluvijek u osoba s oštećenjem jetre bio je 23 sata (raspon 16-47 sati). Srednje maksimalne vrijednosti fluora
(Cmaks) utvrđene u pojedinačnim studijama posebnih populacija prikazane su u nastavku.
Tablica 1. Procjene fluoridnih iona u posebnim populacijama nakon primjene sevoflurana

n dob (god.) Trajanje (sati) Doza (MAC·sat) Cmax (ΜM)
PEDIJATRIJSKI BOLESNICI
Anestetički
Sevofluran-Odva 76 0-11 0.8 1.1 12.6
Sevofluran-Odva 40 1-11 (prikaz, stručni). 2.2 3.0 16.0
Sevofluran/NdvaTHE 25 5-13 (prikaz, stručni). 1.9 2.4 21.3
Sevofluran/NdvaTHE 42 0-18 2.4 2.2 18.4
Sevofluran/NdvaTHE 40 1-11 (prikaz, stručni). 2.0 2.6 15.5
STARIJE OSOBE 33 65-93 (prikaz, stručni). 2.6 1.4 25.6
BUBREŽNI dvadeset i jedan 29-83 (prikaz, stručni). 2.5 1.0 26.1
JETRA 8 42-79 (prikaz, stručni). 3.6 2.2 30.6
PRETILJI 35 24-73 (prikaz, stručni). 3.0 1.7 38.0

n = broj ispitanih pacijenata.
Farmakodinamika
Promjene u dubini anestezije Sevofluranom brzo prate promjene u inspiriranoj koncentraciji. U kliničkom programu Sevoflurane procijenjene su sljedeće varijable oporavka:
1. Vrijeme do događaja mjereno od kraja ispitivanog lijeka:
• Vrijeme do uklanjanja endotrahealne cijevi (vrijeme ekstubacije)
• Vrijeme potrebno da pacijent otvori oči na verbalnu naredbu (vrijeme izlaska)
• Vrijeme za odgovor na jednostavnu naredbu (npr. stisnite mi ruku) ili demonstriranje namjernog kretanja (odgovor na vrijeme naredbe, vrijeme orijentacije)
2. Oporavak kognitivne funkcije i motoričke koordinacije evaluiran je na temelju:
• Testovi psihomotoričke izvedbe (Test zamjene znamenki [DSST], Triegerov test točkica)
• rezultati subjektivnih (Vizualna analogna skala [VAS]) i objektivnih (skala objektivne nelagode boli [OPDS]) mjerenja
• vrijeme do primjene prvog analgetika nakon anestezije
• procjene statusa bolesnika nakon anestezije
3. Ostala vremena oporavka bila su:
• vrijeme za postizanje Aldrete bodova ≧ 8
• vrijeme potrebno da bi pacijent bio prihvatljiv za otpust iz područja oporavka, prema standardnim kriterijima na licu mjesta
• vrijeme kada je pacijent imao pravo na otpust iz bolnice
• vrijeme kada je pacijent mogao sjediti ili stajati bez vrtoglavice
Neke od ovih varijabli sažete su na sljedeći način:
Tablica 2. Varijable indukcije i oporavka za vrijedne pedijatrijske pacijente u dvije usporedne studije: sevofluran naspram halotana

Vrijeme do krajnje točke (min) Srednja vrijednost sevoflurana ± SEM Srednja vrijednost halotana ± SEM
Indukcija 2,0 ± 0,2 (n = 294) 2,7 ± 0,2 (n = 252)
Nastanak 11,3 ± 0,7 (n = 293) 15,8 ± 0,8 (n = 252)
Odgovor na zapovijed 13,7 ± 1,0 (n = 271) 19,3 ± 1,1 (n = 230)
Prva analgezija 52,2 ± 8,5 (n = 216) 67,6 ± 10,6 (n = 150)
Prikladno za otpust za oporavak 76,5 ± 2,0 (n = 292) 81,1 ± 1,9 (n = 246)

n = broj pacijenata sa bilježenjem događaja.
Tablica 3. Varijable oporavka za procjenjive odrasle pacijente u dvije komparativne studije: sevofluran naspram izoflurana

Vrijeme do parametra: (min) Srednja vrijednost sevoflurana ± SEM Srednja vrijednost izoflurana ± SEM
Nastanak 7,7 ± 0,3 (n = 395) 9,1 ± 0,3 (n = 348)
Odgovor na zapovijed 8,1 ± 0,3 (n = 395) 9,7 ± 0,3 (n = 345)
Prva analgezija 42,7 ± 3,0 (n = 269) 52,9 ± 4,2 (n = 228)
Prikladno za otpust za oporavak 87,6 ± 5,3 (n = 244) 79,1 ± 5,2 (n = 252)

n = broj pacijenata sa bilježenjem događaja oporavka.
Tablica 4. Meta-analize za varijable indukcije i pojave za procjenjive odrasle pacijente u komparativnim studijama: Sevofluran naspram propofola

Parametar broj studija

Sevofluran

Srednja vrijednost ± SEM

Propofol

Srednja vrijednost ± SEM

Srednja izloženost anesteziji održavanja 3 1,0 MAC·sat. ± 0,8
(n = 259)
7,2 mg/kg/sat ± 2,6
(n = 258)

Vrijeme do indukcije: (min)

jedan 3,1 ± 0,18*
(n = 93)
2,2 ± 0,18**
(n = 93)
Vrijeme do nicanja: (min) 3 8,6 ± 0,57
(n = 255)
11,0 ± 0,57
(n = 260)
Vrijeme za odgovor na naredbu: (min) 3 9,9 ± 0,60
(n = 257)
12,1 ± 0,60
(n = 260)
Vrijeme do prve analgezije: (min) 3 43,8 ± 3,79
(n = 177)
57,9 ± 3,68
(n = 179)
Vrijeme do ispunjavanja uvjeta za oporavak
pražnjenje: (min)
3 116,0 ± 4,15
(n = 257)
115,6 ± 3,98
(n = 261)

* Indukcija propofola jedne skupine sevoflurana = prosjek od 178,8 mg ± 72,5 SD (n = 165)
** Indukcija propofola svih grupa propofola = srednja vrijednost od 170,2 mg ± 60,6 SD (n = 245)
n = broj pacijenata sa bilježenjem događaja.

Kardiovaskularni učinci
Sevofluran je proučavan na 14 zdravih dobrovoljaca (18-35 godina) uspoređujući sevofluran-Odva(Sevo/Odva) na Sevofluran-NdvaO/Odva(Sevo/NdvaO/Odva) tijekom 7 sati anestezije. Tijekom kontrolirane ventilacije, izmjereni hemodinamski parametri prikazani su na slikama 7-10:

Slika 7. Otkucaji srca

Slika 8. Srednji arterijski tlak

Slika 9. Sistemski vaskularni otpor

Slika 10. Srčani indeks

Sevofluran je srčani depresant ovisan o dozi. Sevofluran ne uzrokuje povećanje otkucaja srca pri dozama manjim od 2 MAC-a.
Studija koja je ispitivala aritmogeni učinak sevoflurana induciranog epinefrinom u odnosu na izofluran u odraslih pacijenata koji su bili podvrgnuti transsfenoidalnoj hipofizektomiji, pokazala je da je prag doze epinefrina (tj. doza pri kojoj je uočen prvi znak aritmije) proizvodila višestruki ventrikularni/5kg i sevofluran i izofluran. Posljedično, čini se da je interakcija sevoflurana s epinefrinom jednaka onoj uočenoj s izofluranom.
Klinička ispitivanja
Sevofluran je primijenjen na ukupno 3185 pacijenata. Vrste pacijenata su sažete na sljedeći način:
Tablica 5. Pacijenti koji primaju sevofluran u kliničkim ispitivanjima

Vrsta pacijenata Broj Studirao
ODRASLA OSOBA 2223
Porod carskim rezom 29
Kardiovaskularni i bolesnici s rizikom od ishemije miokarda 246
Neurokirurški 22
Oštećenje jetre 8
Oštećenje bubrega 35
PEDIJATRIJSKI 962

Klinička iskustva s tim pacijentima opisana su u nastavku.
Anestezija za odrasle
Učinkovitost sevoflurana u usporedbi s izofluranom, enfluranom i propofolom ispitivana je u 3 ambulantne i 25 bolničkih studija koje su uključivale 3591 odraslog bolesnika. Utvrđeno je da je sevofluran usporediv s izofluranom, enfluranom i propofolom za održavanje anestezije u odraslih pacijenata.
Bolesnici koji su primali sevofluran pokazali su kraće vrijeme (statistički značajno) do nekih događaja oporavka (ekstubacija, odgovor na naredbu i orijentacija) od pacijenata koji su primali izofluran ili propofol.
Uvođenje maske
Sevofluran ima neoštar miris i ne izaziva nadražljivost dišnih puteva. Sevofluran je prikladan za uvođenje maske kod odraslih. U 196 bolesnika uvođenje maske bilo je glatko i brzo, uz sljedeću učestalost komplikacija: kašalj, 6%; zadržavanje daha, 6%; agitacija, 6%; laringospazam, 5%.
Ambulantna kirurgija
Sevofluran je uspoređen s izofluranom i propofolom za održavanje anestezije uz dodatak NdvaO u dvije studije koje su uključivale 786 odraslih (18-84 godine) ASA klase I, II ili III pacijenata. Kraće vrijeme do nicanja i odgovora na naredbe (statistički značajno) uočeno je kod sevoflurana u usporedbi s izofluranom i propofolom.
Tablica 6. Parametri oporavka u dvije studije izvanbolničke kirurgije: srednja vrijednost najmanjih kvadrata ± SEM

Sevofluran/NdvaTHE Izofluran / NdvaTHE Sevofluran/NdvaTHE Propofol/NdvaTHE
Srednja izloženost anesteziji održavanja ± SD

0,64 ± 0,03

MAC·hr.
(n = 245)

0,66 ± 0,03

MAC·hr.
(n = 249)

0,8±0,5

MAC·hr.
(n = 166)

7,3 ± 2,3

mg/kg/h.
(n = 166)

Vrijeme do nicanja (min) 8,2±0,4
(n = 246)
9,3±0,3
(n = 251)
8,3 ± 0,7
(n = 137)
10,4 ± 0,7
(n = 142)
Vrijeme za odgovor na naredbe (min) 8,5±0,4
(n = 246)
9,8±0,4
(n = 248)
9,1 ± 0,7
(n = 139)
11,5±0,7
(n = 143)
Vrijeme do prve analgezije (min) 45,9 ± 4,7
(n = 160)
59,1 ± 6,0
(n = 252)
46,1 ± 5,4
(n = 83)
60,0 ± 4,7
(n = 88)
Vrijeme do ispunjavanja uvjeta za otpust iz područja oporavka (min) 87,6 ± 5,3
(n = 244)
79,1 ± 5,2
(n = 252)
103,1 ± 3,8
(n = 139)
105,1 ± 3,7
(n = 143)

n = broj pacijenata sa bilježenjem događaja oporavka.
Stacionarna kirurgija
Sevofluran je uspoređen s izofluranom i propofolom za održavanje anestezije uz dodatak NdvaO u dvije multicentrične studije koje su uključivale 741 odraslog bolesnika ASA klase I, II ili III (18-92 godine). Kraće vrijeme do izbijanja, zapovjedni odgovor,
i prva analgezija nakon anestezije (statistički značajna) uočena je kod sevoflurana u usporedbi s izofluranom i propofolom.
Tablica 7. Parametri oporavka u dvije studije bolničke kirurgije: srednja vrijednost najmanjih kvadrata ± SEM

Sevofluran/NdvaTHE Izofluran / NdvaTHE Sevofluran/NdvaTHE Propofol/NdvaTHE
Srednja izloženost anesteziji održavanja ± SD

1,27 MAC·sat.

±0,05
(n = 271)

1,58 MAC·sat.

±0,06
(n = 282)

1,43 MAC·sat.

±0,94
(n = 93)

7,0 mg/kg/sat

±2,9
(n = 92)

Vrijeme do nicanja (min) 11,0±0,6
(n = 270)
16,4 ± 0,6
(n = 281)
8,8 ± 1,2
(n = 92)
13,2 ± 1,2
(n = 92)
Vrijeme za odgovor na naredbe (min)

12,8±0,7

(n = 270)

18,4 ± 0,7
(n = 281)
11,0 ± 1,20
(n = 92)
14,4 ± 1,21
(n = 91)
Vrijeme do prve analgezije (min) 46,1 ± 3,0
(n = 233)
55,4 ± 3,2
(n = 242)
37,8 ± 3,3
(n = 82)
49,2 ± 3,3
(n = 79)
Vrijeme do ispunjavanja uvjeta za otpust iz područja oporavka (min) 139,2 ± 15,6
(n = 268)
165,9 ± 16,3
(n = 282)
148,4 ± 8,9
(n = 92)
141,4 ± 8,9
(n = 92)

n = broj pacijenata sa bilježenjem događaja oporavka.

Pedijatrijska anestezija
Koncentracija sevoflurana potrebna za održavanje opće anestezije ovisi o dobi (vidjetiDOZIRANJE I PRIMJENA). Sevofluran ili halotan upotrijebljen je za anesteziju 1620 pedijatrijskih pacijenata u dobi od 1 dana do 18 godina i fizičkog statusa ASA I ili II (948 Sevofluran, 672 halotana). U jednoj studiji koja je uključivala 90 dojenčadi i djece, nije bilo klinički značajnog smanjenja brzine otkucaja srca u usporedbi s budnim vrijednostima pri 1 MAC-u. Sistolički krvni tlak se smanjio za 15%-20% u usporedbi s vrijednostima u budnom stanju nakon primjene 1 MAC sevoflurana; međutim, nije došlo do klinički značajne hipotenzije koja bi zahtijevala hitnu intervenciju. Ukupna incidencija bradikardije [više od 20 otkucaja/min manje od normalnog (80 otkucaja/min)] u usporednim studijama bila je 3% za sevofluran i 7% za halotan. Bolesnici koji su primali sevofluran imali su nešto brže pojavljivanje (12 prema 19 minuta) i veću incidencu agitacije nakon anestezije (14% naspram 10%).

Sevofluran (n = 91) uspoređen je s halotanom (n = 89) u studiji u jednom centru za elektivni popravak ili ublažavanje kongenitalne srčane bolesti. Bolesnici su bili u dobi od 9 dana do 11,8 godina s fizičkim statusom ASA II, III i IV (18%, 68%, odnosno 13%). Nisu pokazane značajne razlike između liječenih skupina s obzirom na primarne mjere ishoda: kardiovaskularnu dekompenzaciju i tešku desaturaciju arterija. Podaci o nuspojavama bili su ograničeni na ishod studije
varijable prikupljene tijekom operacije i prije uvođenja kardiopulmonalne premosnice.
Uvođenje maske
Sevofluran nema oštar miris i prikladan je za uvođenje maske u pedijatrijskih pacijenata. U kontroliranim pedijatrijskim studijama u kojima je provedena indukcija maskom, učestalost indukcijskih događaja prikazana je u nastavku (vidjetiNEŽELJENE REAKCIJE).

Tablica 8. Učestalost indukcijskih događaja u pedijatriji

sevofluran (n = 836) Halotan (n = 660)
Uznemirenost 14% jedanaest%
Kašalj 6% 10%
Zadržavanje daha 5% 6%
Sekreti 3% 3%
Laringospazam dva% dva%
Bronhospazam <1% 0%

n = broj pacijenata.
Ambulantna kirurgija
Sevofluran (n = 518) uspoređen je s halotanom (n = 382) za održavanje anestezije u dječjih ambulantnih bolesnika. Svi pacijenti su primili NdvaO i mnogi su primili fentanil, midazolam, bupivakain ili lidokain. Vrijeme do ispunjavanja uvjeta za otpust iz jedinica za njegu nakon anestezije bilo je slično među agentima (vidiKLINIČKA FARMAKOLOGIJAiNEŽELJENE REAKCIJE).
Kardiovaskularna kirurgija
Operacija premosnice koronarne arterije (CABG).
Sevofluran je uspoređen s izofluranom kao dodatak opioidima u multicentričnoj studiji na 273 pacijenta koji su bili podvrgnuti CABG operaciji. Anestezija je izazvana midazolamom (0,1-0,3 mg/kg); vekuronij (0,1-0,2 mg/kg) i fentanil (5-15 mcg/kg). I izofluran i sevofluran davani su pri gubitku svijesti u dozama od 1,0 MAC-a i titrirani do početka kardiopulmonalne premosnice do maksimalno 2,0 MAC-a. Ukupna doza fentanila nije prelazila 25 mcg/kg. Prosječna MAC doza bila je 0,49 za sevofluran i 0,53 za izofluran. Nije bilo značajnih razlika u hemodinamici, korištenju kardioaktivnih lijekova ili učestalosti ishemije između dvije skupine. Ishod je također bio jednak. U ovoj maloj multicentričnoj studiji, čini se da je sevofluran jednako učinkovit i siguran kao izofluran za nadopunu opioidne anestezije za koronarnu premosnicu.
Pacijenti koji nisu podvrgnuti operaciji srca u riziku od ishemije miokarda

Sevofluran-NdvaO je uspoređen s izofluran-NdvaO za održavanje anestezije u multicentričnoj studiji na 214 pacijenata, u dobi od 40-87 godina, koji su bili pod blagim do umjerenim rizikom od ishemije miokarda i bili su podvrgnuti elektivnoj nekardijalnoj operaciji. Četrdeset i šest posto (46%) operacija bile su kardiovaskularne, a ostatak ravnomjerno podijeljen između gastrointestinalnih i mišićno-koštanih i malog broja drugih kirurških zahvata. Prosječno trajanje operacije bilo je manje od 2 sata. Uvođenje u anesteziju obično se provodilo tiopentalom (2-5 mg/kg) i fentanilom (1-5 mcg/kg). Vecuronium (0,1-0,2 mg/kg) također je primijenjen kako bi se olakšala intubacija, opuštanje mišića ili nepokretnost tijekom operacije. Prosječna MAC doza bila je 0,49 za oba anestetika. Nije bilo značajne razlike između režima anestezije za intraoperativnu hemodinamiku, korištenje kardioaktivnih lijekova ili ishemijske incidente, iako su samo 83 bolesnika u skupini liječenoj sevofluranom i 85 pacijenata u skupini liječenoj izofluranom uspješno praćena ishemijom. Ishod je također bio jednak u pogledu štetnih događaja, smrti i postoperativnog infarkta miokarda. U granicama ove male multicentrične studije u bolesnika s blagim do umjerenim rizikom od ishemije miokarda, sevofluran je bio zadovoljavajući ekvivalent izofluranu u pružanju dodatne inhalacione anestezije intravenskim lijekovima.
Carski rez
Sevofluran (n = 29) uspoređen je s izofluranom (n = 27) u bolesnika klase I ili II ASA za održavanje anestezije tijekom carskog reza. Zabilježene su procjene novorođenčadi i događaji oporavka. Uz oba anestetika, Apgar rezultati su u prosjeku 8 i
9 na 1 odnosno 5 minuta. Primjena sevoflurana kao dijela opće anestezije za elektivni carski rez nije izazvala štetne učinke u majke ili novorođenčeta. Sevofluran i izofluran pokazali su ekvivalentne karakteristike oporavka. Nije bilo razlike između sevoflurana i izoflurana s obzirom na učinak na novorođenče, kako je procijenjeno Apgar ocjenom i ocjenom neurološkog i adaptivnog kapaciteta (prosjek = 29,5). Sigurnost primjene sevoflurana tijekom poroda i vaginalnog poroda nije procijenjena.

Neurokirurgija
Tri su studije uspoređivale sevofluran s izofluranom za održavanje anestezije tijekom neurokirurških zahvata. U studiji na 20 pacijenata nije bilo razlike između sevoflurana i izoflurana u pogledu oporavka od anestezije. U 2 studije, ukupno 22 bolesnika s monitorima intrakranijalnog tlaka (ICP) primala su sevofluran ili izofluran. Nije bilo razlike između sevoflurana i izoflurana s obzirom na ICP odgovor na inhalaciju 0,5, 1,0 i 1,5 MAC inspiriranih koncentracija hlapljivog agensa tijekom NdvaO-Odva-fentanil anestezija. Tijekom progresivne hiperventilacije iz PaCOdva= 40 do PaCOdva= 30, ICP odgovor na
hipokarbija je sačuvana sa sevofluranom u koncentracijama od 0,5 i 1,0 MAC. U bolesnika s rizikom od povišenja ICP-a, Sevofluran se mora primjenjivati ​​oprezno u kombinaciji s manevrima za smanjenje ICP-a kao što je hiperventilacija.
Oštećenje jetre
Multicentrična studija (2 mjesta) uspoređivala je sigurnost sevoflurana i izoflurana u 16 bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre koristeći lidokain MEGX test za procjenu hepatocelularne funkcije. Svi bolesnici primili su intravenski propofol
(1-3 mg/kg) ili tiopental (2-7 mg/kg) za indukciju i sukcinilkolin, vekuronij ili atrakurij za intubaciju. Sevofluran ili izofluran su davani u bilo kojoj 100% Odvaili do 70% NdvaO/Odva. Niti jedan lijek nije negativno utjecao na funkciju jetre. Nema seruma
razina anorganskog fluorida premašila je 45 ΜM/L, ali pacijenti s sevofluranom imali su produljenu terminalnu dispoziciju fluorida, što je dokazano duljim poluživotom anorganskog fluorida od pacijenata s normalnom funkcijom jetre (23 sata u odnosu na 10-48 sati).
Oštećenje bubrega
Sevofluran je evaluiran u bolesnika s oštećenjem bubrega s početnim vrijednostima serumskog kreatinina > 1,5 mg/dL. Četrnaest pacijenata koji su primali sevofluran uspoređeno je s 12 pacijenata koji su primali izofluran. U drugoj studiji, 21 pacijent koji je primao sevofluran uspoređen je s 20 pacijenata koji su primali enfluran. Razine kreatinina porasle su u 7% bolesnika koji su primali sevofluran, 8% pacijenata koji su primali izofluran i 10% pacijenata koji su primali enfluran. Zbog malog broja ispitanih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (osnovni serumski kreatinin veći od 1,5 mg/dL), sigurnost primjene sevoflurana u ovoj skupini još nije u potpunosti utvrđena. Stoga se Sevoflurane treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (vidjetiUPOZORENJA).

Indikacije i uporaba za sevofluran

Sevofluran, USP indiciran je za uvođenje i održavanje opće anestezije u odraslih i pedijatrijskih pacijenata za bolničke i izvanbolničke kirurgije.
Sevofluran, USP trebaju primjenjivati ​​samo osobe obučene za primjenu opće anestezije. Objekti za održavanje prohodnog dišnog puta, umjetnu ventilaciju, obogaćivanje kisikom i cirkulacijsku reanimaciju moraju biti odmah dostupni. Budući da se razina anestezije može brzo promijeniti, treba koristiti samo isparivače koji proizvode predvidljive koncentracije sevoflurana.

Kontraindikacije

Sevofluran može uzrokovati malignu hipertermiju. Ne smije se primjenjivati ​​u bolesnika s poznatom osjetljivošću na sevofluran ili druge halogenirane lijekove niti u bolesnika s poznatom ili sumnjom na osjetljivost na malignu hipertermiju.

Upozorenja

Iako su podaci iz kontroliranih kliničkih studija pri niskim brzinama protoka ograničeni, nalazi uzeti iz studija na pacijentima i životinjama sugeriraju da postoji potencijal za ozljedu bubrega za koju se pretpostavlja da je posljedica spoja A. Studije na životinjama i ljudima pokazuju da se sevofluran primjenjuje više od 2 MAC-a ·sati i pri protoku svježeg plina od<2 L/min may be associated with proteinuria and glycosuria.

Iako razina izloženosti spoju A pri kojoj bi se mogla očekivati ​​klinička nefrotoksičnost nije utvrđena, razborito je uzeti u obzir sve čimbenike koji dovode do izloženosti spoju A kod ljudi, posebno trajanje izloženosti, brzinu protoka svježeg plina i koncentraciju sevoflurana. Tijekom anestezije Sevofluranom, kliničar bi trebao prilagoditi udahnutu koncentraciju i brzinu protoka svježeg plina kako bi se smanjila izloženost spoju A. Da bi se izlaganje spoju A svelo na najmanju moguću mjeru, izloženost sevofluranu ne smije prelaziti 2 MAC·sata pri brzinama protoka od 1 do<2 L/min. Fresh gas flow rates < 1 L/min are not recommended.
Budući da je kliničko iskustvo u primjeni Sevoflurana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (kreatinin > 1,5 mg/dL) ograničeno, njegova sigurnost u ovih bolesnika nije utvrđena.
Sevofluran može biti povezan s glikozurijom i proteinurijom kada se koristi za duge postupke pri niskim brzinama protoka. Sigurnost sevoflurana niskog protoka na bubrežnu funkciju procijenjena je u bolesnika s normalnom prijeoperativnom bubrežnom funkcijom. Jedna studija uspoređivala je sevofluran (N = 98) s aktivnom kontrolom (N = 90) primijenjenom tijekom ≧ 2 sata uz brzinu protoka svježeg plina od ≦ 1 litra/minuti. Prema kriterijima definiranim studijom, jedan pacijent u skupini liječenoj sevofluranom razvio je povišenje kreatinina, uz glikozuriju i proteinuriju. Ovaj pacijent je primao sevofluran pri protoku svježeg plina od ≦ 800 mL/minuti. Koristeći iste kriterije, nije bilo pacijenata u aktivnoj kontrolnoj skupini koji su razvili povišenja serumskog kreatinina nakon liječenja.
Sevofluran može predstavljati povećani rizik u bolesnika s poznatom osjetljivošću na hlapljive halogenirane anestetike. KOH koji sadrži COdvaapsorbenti se ne preporučuju za korištenje sa Sevofluranom.
Primljena su izvješća o produljenju QT intervala, povezanom s torsade de pointes (u iznimnim slučajevima sa smrtnim ishodom). Potreban je oprez kada se sevofluran primjenjuje kod osjetljivih bolesnika (npr. bolesnika s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala ili bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu produljiti QT interval).
Maligna hipertermija
U osjetljivih osoba, snažni inhalacijski anestetici, uključujući sevofluran, mogu izazvati hipermetaboličko stanje skeletnih mišića što dovodi do visoke potražnje za kisikom i kliničkog sindroma poznatog kao maligna hipertermija. Sevofluran može inducirati
maligna hipertermija u genetski osjetljivih osoba, poput onih s određenim nasljednim mutacijama receptora rijanodina. Klinički sindrom je signaliziran hiperkapnijom, a može uključivati ​​ukočenost mišića, tahikardiju, tahipneju, cijanozu, aritmije i/ili nestabilan krvni tlak. Neki od ovih nespecifičnih znakova mogu se pojaviti i tijekom lagane anestezije, akutne hipoksije, hiperkapnije i hipovolemije.
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj maligne hipertermije. Osim toga, postojali su postmarketinški izvještaji o malignoj hipertermiji. Neki od ovih slučajeva bili su fatalni.
Liječenje maligne hipertermije uključuje prestanak uzimanja okidača (npr. Sevofluran), primjenu intravenske dantrolennatrija (za dodatne informacije o liječenju bolesnika potražite informacije o propisivanju intravenskog dantrolennatrija) i primjenu potporne terapije. Potporna terapija može uključivati ​​napore da se vrati tjelesna temperatura, respiratorna i cirkulacijska potpora prema indikacijama, te liječenje abnormalnosti elektrolita-tekuće-kiseline. Zatajenje bubrega može se pojaviti kasnije, a protok mokraće treba pratiti i održavati ako je moguće.
Perioperativna hiperkalijemija
Primjena inhalacijskih anestetika povezana je s rijetkim povećanjem razine kalija u serumu što je dovelo do srčanih aritmija i smrti u pedijatrijskih bolesnika tijekom postoperativnog razdoblja. Čini se da su najranjiviji pacijenti s latentnom, kao i otvorenom neuromuskularnom bolešću, osobito Duchenneovom mišićnom distrofijom. Istodobna primjena sukcinilkolina povezana je s većinom, ali ne svim, ovih slučajeva.
Ti su pacijenti također doživjeli značajno povišenje razine kreatin kinaze u serumu i, u nekim slučajevima, promjene u urinu u skladu s mioglobinurijom. Unatoč sličnosti u prikazu maligne hipertermije, niti jedan od ovih bolesnika nije pokazao znakove ili simptome mišićne rigidnosti ili hipermetaboličkog stanja. Preporuča se rana i agresivna intervencija za liječenje hiperkalijemije i rezistentnih aritmija; kao što je naknadna procjena latentne neuromišićne bolesti.
Pedijatrijska neurotoksičnost
Objavljene studije na životinjama pokazuju da primjena anestetika i sedativnih lijekova koji blokiraju NMDA receptore i/ili potenciraju aktivnost GABA povećavaju neuronsku apoptozu u mozgu u razvoju i rezultiraju dugotrajnim kognitivnim deficitima kada se koriste dulje od 3 sata. Klinički značaj ovih nalaza nije jasan. Međutim, na temelju dostupnih podataka, vjeruje se da je okvir ranjivosti na ove promjene u korelaciji s izloženošću u trećem tromjesečju trudnoće kroz prvih nekoliko mjeseci života, ali se može proširiti na otprilike tri godine života kod ljudi (vidjetiMJERE OPREZA - Trudnoća, MJERE OPREZA - Pedijatrijska uporaba, iTOKSIKOLOGIJA I/ILI FARMAKOLOGIJA ŽIVOTINJA).
Neke objavljene studije na djeci upućuju na to da se slični deficiti mogu pojaviti nakon ponovljene ili produljene izloženosti anesteticima u ranoj dobi i mogu rezultirati štetnim kognitivnim ili bihevioralnim učincima. Ove studije imaju značajna ograničenja i nije jasno jesu li uočeni učinci posljedica primjene anestetika/sedativnog lijeka ili drugih čimbenika poput operacije ili osnovne bolesti.
Anestetici i sedativni lijekovi neophodan su dio njege djece kojoj je potrebna operacija, drugi zahvati ili pretrage koje se ne mogu odgoditi, a nijedan se specifični lijek nije pokazao sigurnijim od bilo kojeg drugog. Odluke u vezi s vremenom svih elektivnih zahvata koji zahtijevaju anesteziju trebale bi uzeti u obzir prednosti zahvata u odnosu na potencijalne rizike.

Mjere opreza

Tijekom održavanja anestezije povećanje koncentracije sevoflurana dovodi do smanjenja krvnog tlaka ovisno o dozi. Zbog netopivosti sevoflurana u krvi, te se hemodinamske promjene mogu pojaviti brže nego kod drugih hlapljivih anestetika. Prekomjerno smanjenje krvnog tlaka ili respiratorna depresija može biti povezano s dubinom anestezije i može se ispraviti smanjenjem udahnute koncentracije sevoflurana.
Zabilježeni su rijetki slučajevi napadaja povezani s primjenom sevoflurana (vidjetiMJERE OPREZA - Pedijatrijska uporabaiNEŽELJENE REAKCIJE).
Oporavak od opće anestezije treba pažljivo procijeniti prije nego što se pacijent otpusti iz jedinice za njegu nakon anestezije.
Informacije za pacijente
Učinak anestetika i sedativnih lijekova na rani razvoj mozga

Studije provedene na mladim životinjama i djeci sugeriraju da ponavljana ili produljena uporaba općih anestetika ili sedativnih lijekova u djece mlađe od 3 godine može imati negativne učinke na njihov mozak u razvoju. Raspravite s roditeljima i skrbnicima o prednostima, rizicima, vremenu i trajanju operacije ili zahvata koji zahtijevaju anestetičke i sedativne lijekove (vidiUPOZORENJA - Pedijatrijska neurotoksičnost).
Interakcije s lijekovima
U kliničkim ispitivanjima nisu se pojavile značajne nuspojave s drugim lijekovima koji se obično koriste u perioperativnom razdoblju, uključujući: depresore središnjeg živčanog sustava, autonomne lijekove, relaksante skeletnih mišića, antiinfektivne agense, hormone i sintetske zamjene, krvne derivate i kardiovaskularne lijekove.

Intravenski anestetici
Primjena sevoflurana kompatibilna je s barbituratima, propofolom i drugim uobičajeno korištenim intravenskim anesteticima.
Benzodiazepini i opioidi
Očekuje se da će benzodiazepini i opioidi smanjiti MAC sevoflurana na isti način kao i kod drugih inhalacijskih anestetika. Primjena sevoflurana kompatibilna je s benzodiazepinima i opioidima koji se obično koriste u kirurškoj praksi.
Dušikov oksid
Kao i kod drugih halogeniranih hlapljivih anestetika, potreba za anestetikom za sevofluran je smanjena kada se primjenjuje u kombinaciji s dušikovim oksidom. Koristeći 50% NdvaO, potreba za ekvivalentnom dozom MAC-a smanjena je približno 50% u odraslih i približno 25% u pedijatrijskih bolesnika (vidjetiDOZIRANJE I PRIMJENA).

Neuromuskularni blokatori
Kao što je slučaj s drugim hlapljivim anesteticima, Sevofluran povećava i intenzitet i trajanje neuromuskularne blokade izazvane nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima. Kada se koristi kao dodatak alfentanil-NdvaO anestezija, sevofluran i izofluran podjednako potenciraju neuromišićni blok induciran pankuronijom, vekuronijem ili atrakurijem. Stoga su tijekom anestezije Sevofluranom prilagodbe doziranja ovih mišićnih relaksansa slične onima koje su potrebne za izofluran.
Potenciranje neuromišićnih blokatora zahtijeva ravnotežu mišića s isporučenim parcijalnim tlakom sevoflurana. Smanjene doze neuromišićnih blokatora tijekom indukcije anestezije mogu rezultirati odgođenim nastankom stanja prikladnih za endotrahealnu intubaciju ili neadekvatne relaksacije mišića.
Među dostupnim nedepolarizirajućim sredstvima, samo su interakcije vekuronija, pancuronija i atrakurija proučavane tijekom anestezije sevofluranom. U nedostatku posebnih smjernica:
1. Za endotrahealnu intubaciju nemojte smanjivati ​​dozu nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa.
2. Tijekom održavanja anestezije, potrebna doza nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa vjerojatno će se smanjiti u usporedbi s onom tijekom NdvaO/opioidna anestezija. Primjena dodatnih doza mišićnih relaksansa treba biti vođena odgovorom na stimulaciju živaca.
Učinak sevoflurana na trajanje depolarizirajuće neuromuskularne blokade izazvane sukcinilkolinom nije proučavan.
Funkcija jetre
Rezultati evaluacije laboratorijskih parametara (npr. ALT, AST, alkalna fosfataza i ukupni bilirubin, itd.), kao i incidencija nuspojava u vezi s funkcijom jetre koju su prijavili istraživači, pokazuju da se sevofluran može primijeniti u
bolesnika s normalnom ili blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre. Međutim, bolesnici s teškom disfunkcijom jetre nisu ispitivani.
Prijavljeni su povremeni slučajevi prolaznih promjena u postoperativnim testovima jetrene funkcije i kod Sevoflurana i kod referentnih lijekova. Utvrđeno je da je sevofluran usporediv s izofluranom u pogledu ovih promjena u funkciji jetre.
Iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi blage, umjerene i teške postoperativne disfunkcije jetre ili hepatitisa sa ili bez žutice. Potrebno je izvršiti kliničku prosudbu kada se Sevoflurane primjenjuje u bolesnika s osnovnim jetrenim stanjima ili koji se liječe lijekovima za koje se zna da uzrokuju disfunkciju jetre (vidjetiNEŽELJENE REAKCIJE).
Prijavljeno je da prethodno izlaganje halogeniranim ugljikovodičnim anesteticima može povećati mogućnost ozljede jetre.
Isušeni COdvaApsorbenti
Egzotermna reakcija nastaje kada je sevofluran izložen COdvaapsorbenti. Ova reakcija se povećava kada COdvaapsorbent postaje isušen, kao što je nakon dužeg razdoblja strujanja suhog plina kroz COdvaupijajući kanisteri. Rijetki slučajevi
Zabilježeni su ekstremna vrućina, dim i/ili spontani požar u disajnom krugu anestezije tijekom primjene sevoflurana u kombinaciji s upotrebom isušenog COdvaupijajuća sredstva, posebno ona koja sadrže kalijev hidroksid (npr. Baralyme). KOH koji sadrži COdvaapsorbenti se ne preporučuju za korištenje sa Sevofluranom. Neuobičajeno odgođeni porast ili neočekivani pad koncentracije udahnutog sevoflurana u usporedbi s postavkom isparivača može biti povezan s prekomjernim zagrijavanjem COdvaapsorbirajuća i kemijska razgradnja Sevoflurana.
Kao i kod drugih inhalacijskih anestetika, može doći do razgradnje i stvaranja produkata razgradnje kada je Sevofluran izložen isušenim apsorbentima. Kada kliničar posumnja da je COdvaapsorbent se može isušiti, treba ga zamijeniti. Indikator boje većine COdvaapsorbenti se ne smiju mijenjati nakon isušivanja. Stoga se nedostatak značajne promjene boje ne smije smatrati jamstvom odgovarajuće hidratacije. COdvaapsorbente treba redovito mijenjati bez obzira na stanje indikatora boje.
Karcinogeneza, mutageneza, oštećenje plodnosti
Karcinogeneza
Studije o karcinogenezi nisu provedene ni za sevofluran ni za spoj A.

Mutageneza
Nije zabilježen mutageni učinak sevoflurana u Amesovom testu, testu mikronukleusa miša, testu mutagenosti limfoma miša, pokusu kulture humanih limfocita, testu transformacije stanica sisavaca, testu 32P DNA adukta i nije bilo kromosomskih aberacija u kulturama stanica.
Slično, nije zabilježen nikakav mutageni učinak spoja A u Amesovom testu, testu kromosomske aberacije kineskog hrčka i in vivo testu mikronukleusa miša. Međutim, uočeni su pozitivni odgovori u testu aberacije kromosoma ljudskih limfocita. Ti su odgovori uočeni samo pri visokim koncentracijama i u odsutnosti metaboličke aktivacije (ljudski S-9).
Poremećaj plodnosti
U studiji u kojoj su mužjaci štakora liječeni sevofluranom (0,22%, 0,66%, 1,1% ili 2,2% jednako 0,1, 0,3, 0,5 ili 1,0 MAC) tri sata dnevno svaki drugi dan počevši od 64 dana prije parenja i ženke štakori su liječeni istim režimom doziranja 14 dana prije parenja do 7. dana gestacije, nije bilo jasnog utjecaja na plodnost mužjaka ili ženke.
Trudnoća
Sažetak rizika
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolirane studije na trudnicama.
U studijama reprodukcije na životinjama zabilježena je smanjena težina fetusa nakon izlaganja 1 MAC sevofluranu tri sata dnevno tijekom organogeneze. Studije razvojne i reproduktivne toksičnosti sevoflurana na životinjama u prisutnosti jakih lužina (tj. razgradnja sevoflurana i proizvodnja spoja A) nisu provedene. Objavljene studije na trudnim primatima pokazuju da primjena anestetika i sedativnih lijekova koji blokiraju NMDA receptore i/ili potenciraju aktivnost GABA tijekom razdoblja vrhunca razvoja mozga povećava neuronsku apoptozu u mozgu u razvoju potomaka kada se koristi dulje od 3 sata. Nema podataka o izloženosti primata u trudnoći koja odgovara razdobljima prije trećeg trimestra u ljudi.
Procijenjeni pozadinski rizik od velikih urođenih mana i pobačaja za indiciranu populaciju nije poznat. Sve trudnoće imaju pozadinski rizik od urođenih mana, gubitka ili drugih štetnih ishoda. U općoj populaciji SAD-a, procijenjeni pozadinski rizik od velikih urođenih mana i pobačaja u klinički priznatim trudnoćama je 2-4%, odnosno 15-20%.

Podaci
Podaci o životinjama
Gravidne štakore liječene su sevofluranom (0,22%, 0,66%, ili 2,2% jednako 0,1, 0,3 ili 1,0 MAC) bez COdvaupija tri sata dnevno tijekom organogeneze (od 7. do 17. dana trudnoće). Fetusi dobiveni carskim rezom pregledani su 20. dana trudnoće, dok su neke životinje držane za smeće, a štenci su pregledani na štetne učinke. Nije bilo štetnih učinaka na fetuse pri 0,3 MAC. Smanjena tjelesna težina fetusa i povećane varijacije skeleta kao što su odgođeno okoštavanje u prisutnosti toksičnosti za majku (smanjen unos hrane i vode i tjelesna težina majki) zabilježeni su pri 1 MAC-u. Kod majki kojima je dopušteno leglo, smanjeno povećanje tjelesne težine štenaca i dokazi zastoja u razvoju (malo kašnjenje u otvaranju kapaka i povećana incidencija nereaktivnih životinja u testu vizualnog refleksa postavljanja) zabilježeni su u skupini koja je tretirana 1,0 MAC.
Trudne kuniće liječene su sevofluranom (0,1, 0,3 ili 1,0 MAC) bez COdvaupija tri sata dnevno tijekom organogeneze (od 6. do 18. dana trudnoće). Ni u jednoj dozi nije bilo štetnih učinaka na fetus; srednje i visoke doze
dovela do smanjenja tjelesne težine majke za 5%, odnosno 6%.
U drugoj studiji, gravidnim štakorima je davan sevofluran (0,1, 0,3 ili 1,0 MAC) od 17. gestacijskog dana do postnatalnog dana 21. Tjelesna težina šteneta smanjena je u skupini koja je primala 1,0 MAC u odsutnosti toksičnosti za majku. Nije bilo učinka Sevoflurana na senzornu funkciju (vizualni, slušni, nocicepcijski, refleksi uspravljanja), motor (roto-štap), test na otvorenom polju ili zadatke učenja (izbjegavanje shuttle box-a i vodeni T-labirint).
U objavljenoj studiji na primatima, primjena anestetičke doze ketamina tijekom 24 sata na 122. dan trudnoće povećala je neuronsku apoptozu u mozgu fetusa u razvoju. U drugim objavljenim studijama, primjena izoflurana ili propofola tijekom 5 sati 120. dana trudnoće rezultirala je povećanom apoptozom neurona i oligodendrocita u mozgu potomstva u razvoju. S obzirom na razvoj mozga, ovo vremensko razdoblje odgovara trećem tromjesečju trudnoće u čovjeka. Klinički značaj ovih nalaza nije jasan; međutim, studije na maloljetnim životinjama sugeriraju da je neuroapoptoza u korelaciji s dugotrajnim kognitivnim deficitima (vidjetiUPOZORENJA - Pedijatrijska neurotoksičnost, MJERE OPREZA - Pedijatrijska uporaba, iTOKSIKOLOGIJA I/ILI FARMAKOLOGIJA ŽIVOTINJA).
Rad i dostava
Sevofluran je korišten kao dio opće anestezije za elektivni carski rez u 29 žena. Nije bilo štetnih učinaka u majke ili novorođenčeta (vidjetiFARMAKODINAMIKA - Klinička ispitivanja). Sigurnost sevoflurana tijekom poroda nije dokazana.
Dojilje
Koncentracije sevoflurana u mlijeku vjerojatno nemaju kliničku važnost 24 sata nakon anestezije. Zbog brzog ispiranja, predviđa se da će koncentracije sevoflurana u mlijeku biti ispod onih koje se nalaze s mnogim drugim hlapljivim anesteticima.
Gerijatrijska uporaba
MAC se smanjuje s porastom starosti. Prosječna koncentracija sevoflurana za postizanje MAC-a u 80-godišnjaka je približno 50% potrebne kod 20-godišnjaka.
Pedijatrijska uporaba
Uvođenje i održavanje opće anestezije sevofluranom utvrđeno je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 18 godina (vidjetiFARMAKODINAMIKA - Klinička ispitivanjaiNEŽELJENE REAKCIJE). Sevofluran nema oštar miris i prikladan je za uvođenje maske u pedijatrijskih pacijenata.
Koncentracija sevoflurana potrebna za održavanje opće anestezije ovisi o dobi. Kada se koristi u kombinaciji s dušikovim oksidom, MAC ekvivalentnu dozu sevoflurana treba smanjiti u pedijatrijskih bolesnika. MAC u nedonoščadi nije određen (vidjetiMJERE OPREZA - Interakcije s lijekovimaiDOZIRANJE I PRIMJENAza preporuke u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 dana i starijih).
Primjena sevoflurana povezana je s napadajima (vidjetiMJERE OPREZAiNEŽELJENE REAKCIJE). Većina njih javila se u djece i mladih odraslih osoba počevši od 2 mjeseca starosti, od kojih većina nije imala predisponirajućih čimbenika rizika. Kod primjene lijeka Sevofluran u bolesnika koji mogu biti izloženi riziku od napadaja, potrebno je izvršiti kliničku prosudbu.
Objavljene studije na maloljetnim životinjama pokazuju da primjena anestetika i sedativnih lijekova, kao što je sevofluran, koji blokiraju NMDA receptore ili potenciraju aktivnost GABA tijekom razdoblja brzog rasta mozga ili sinaptogeneze, rezultira raširenim gubitkom neurona i oligodendrocita u razvoju mozak i promjene u sinaptičkoj morfologiji i neurogenezi. Na temelju usporedbi među vrstama, vjeruje se da je okvir ranjivosti na ove promjene u korelaciji s izloženošću u trećem tromjesečju trudnoće kroz prvih nekoliko mjeseci života, ali se može proširiti na otprilike 3 godine starosti kod ljudi.
U primata, izlaganje 3 sata ketaminu koji je proizveo laganu kiruršku razinu anestezije nije povećalo gubitak neuronskih stanica; međutim, režimi liječenja izofluranom od 5 sati ili dulje povećali su gubitak neuronskih stanica. Podaci glodavaca liječenih izofluranom i primata liječenih ketaminom ukazuju na to da su gubici neuronskih i oligodendrocitnih stanica povezani s produljenim kognitivnim deficitom u učenju i pamćenju. Klinički značaj ovih nekliničkih nalaza nije poznat, a zdravstveni radnici trebali bi uravnotežiti prednosti odgovarajuće anestezije u trudnica, novorođenčadi i male djece kojoj su potrebni postupci
s potencijalnim rizicima koje sugeriraju neklinički podaci (vidjetiUPOZORENJA - Pedijatrijska neurotoksičnost,MJERE OPREZA - Trudnoća, iTOKSIKOLOGIJA I/ILI FARMAKOLOGIJA ŽIVOTINJA).

Nuspojave

Nuspojave proizlaze iz kontroliranih kliničkih ispitivanja provedenih u Sjedinjenim Državama, Kanadi i Europi. Referentni lijekovi bili su izofluran, enfluran i propofol u odraslih i halotan u pedijatrijskih bolesnika. Studije su provedene korištenjem raznih premedikacija, drugih anestetika i kirurških zahvata različite duljine. Većina prijavljenih nuspojava bile su blage i prolazne, te mogu odražavati kirurške zahvate, karakteristike bolesnika (uključujući bolest) i/ili primijenjene lijekove.
Od 5182 bolesnika uključenih u klinička ispitivanja, 2906 je bilo izloženo sevofluranu, uključujući 118 odraslih i 507 pedijatrijskih pacijenata koji su bili podvrgnuti indukciji maske. Svaki pacijent je brojen jednom za svaku vrstu nuspojave. Nuspojave prijavljeni u bolesnika u kliničkim ispitivanjima i za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezani sa sevofluranom prikazani su unutar svakog tjelesnog sustava prema opadajućoj učestalosti u sljedećim popisima. U kliničkim ispitivanjima prije registracije prijavljen je jedan slučaj maligne hipertermije.
Neželjeni događaji tijekom indukcijskog razdoblja (od početka anestezije uvođenjem maskom do kirurškog reza) Incidencija > 1%
Odrasli pacijenti (N = 118)

Kardio-vaskularni:Bradikardija 5%, Hipotenzija 4%, Tahikardija 2%
Živčani sustav:Agitacija 7%
Dišni sustav:Laringospazam 8%, opstrukcija dišnih puteva 8%, zadržavanje daha 5%, kašalj pojačan 5%
Pedijatrijski bolesnici (N = 507)
Kardio-vaskularni:Tahikardija 6%, hipotenzija 4%
Živčani sustav:Agitacija 15%
Dišni sustav:Zastoj daha 5%, kašalj pojačan 5%, laringospazam 3%, apneja 2%
Probavni sustav:Povećana salivacija 2%
Neželjeni događaji tijekom razdoblja održavanja i pojave, incidencija > 1% (N = 2906)
Tijelo u cjelini:Groznica 1%, Drhtavica 6%, Hipotermija 1%, Kretanje 1%, Glavobolja 1%

Kardio-vaskularni:Hipotenzija 11%, Hipertenzija 2%, Bradikardija 5%, Tahikardija 2%
Živčani sustav:Somnolencija 9%, Uznemirenost 9%, Vrtoglavica 4%, Pojačano lučenje sline 4%
Probavni sustav:Mučnina 25%, povraćanje 18%
Dišni sustav:Kašalj pojačan 11%, zastoj daha 2%, laringospazam 2%
Nuspojave, svi pacijenti u kliničkim ispitivanjima (N = 2906), sva anestezijska razdoblja, učestalost<1% (Reported in 3 or More Patients)

Tijelo u cjelini:Astenija, bol
Kardio-vaskularni:Aritmija, ventrikularne ekstrasistole, supraventrikularne ekstrasistole, potpuni AV blok, bigeminija, krvarenje, obrnuti T val, atrijalna fibrilacija, atrijalna aritmija, AV blok drugog stupnja, sinkopa, S-T depresija
Živčani sustav:Plač, nervoza, zbunjenost, hipertonija, suha usta, nesanica
Dišni sustav:Povećan sputum, apneja, hipoksija, piskanje, bronhospazam, hiperventilacija, faringitis, štucanje, hipoventilacija, dispneja, stridor
Metabolizam i prehrana:Povećani LDH, AST, ALT, BUN, alkalna fosfataza, kreatinin, bilirubinemija, glikozurija, fluoroza, albuminurija, hipofosfatemija, acidoza, hiperglikemija
Hemični i limfni sustav:Leukocitoza, trombocitopenija
Koža i posebna osjetila:Ambliopija, pruritus, perverzija okusa, osip, konjuktivitis
urogenitalni:Poremećaj mokrenja, abnormalnost urina, retencija mokraće, oligurija VidiUPOZORENJAza informacije o malignoj hipertermiji.
Postmarketinški štetni događaji
Tijekom primjene Sevoflurana nakon odobrenja utvrđene su sljedeće nuspojave. Zbog spontane prirode ovih izvješća, ne može se sa sigurnošću utvrditi stvarna incidencija i odnos Sevoflurana s tim događajima.
Središnji živčani sustav
Napadi — izvješća nakon stavljanja lijeka u promet pokazuju da je uporaba sevoflurana povezana s napadajima. Većina slučajeva bila je u djece i mladih odraslih osoba, od kojih većina nije imala anamnezu napadaja. U nekoliko slučajeva zabilježeno je bez popratnih lijekova, a barem je jedan slučaj potvrđen EEG-om. Iako su mnogi slučajevi bili pojedinačni napadaji koji su se povukli spontano ili nakon liječenja, zabilježeni su i slučajevi višestrukih napadaja. Napadaji su se javili tijekom ili ubrzo nakon indukcije sevofluranom, tijekom nicanja i tijekom postoperativnog oporavka do jednog dana nakon anestezije.
Srčani
Srčani zastoj
Hepatične
• Zabilježeni su slučajevi blage, umjerene i teške postoperativne disfunkcije jetre ili hepatitisa sa ili bez žutice. Histološki dokazi nisu dostavljeni ni za jedan od prijavljenih slučajeva hepatitisa. U većini ovih slučajeva bolesnici su imali temeljna oboljenja jetre ili su bili na liječenju lijekovima za koje se zna da uzrokuju disfunkciju jetre. Većina prijavljenih događaja bila je prolazna i spontano se povukla (vidjetiMJERE OPREZA).
• Nekroza jetre
• Zatajenje jetre
Ostalo
• Maligna hipertermija (vidiKONTRAINDIKACIJEiUPOZORENJA)
• Alergijske reakcije, kao što su osip, urtikarija, pruritus, bronhospazam, anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije (vidjetiKONTRAINDIKACIJE)
• Primljeni su izvještaji o preosjetljivosti (uključujući kontaktni dermatitis, osip, dispneju, piskanje, nelagodu u prsima, oticanje lica ili anafilaktičku reakciju), osobito u vezi s dugotrajnom profesionalnom izloženošću inhalacijskim anesteticima, uključujući sevofluran (vidjetiZANIMANJEOPREZ).
LaboratorijaNalazi
Može doći do prolaznog povećanja glukoze, testova funkcije jetre i broja bijelih krvnih stanica kao i kod upotrebe drugih anestetika.

Predoziranje

U slučaju predoziranja ili onoga što se može činiti predoziranjem, potrebno je poduzeti sljedeće radnje: prekinuti primjenu Sevoflurana, održavati prohodan dišni put, započeti potpomognutu ili kontroliranu ventilaciju kisikom i održavati odgovarajuću kardiovaskularnu funkciju.

Doziranje i primjena sevoflurana

Treba znati koncentraciju sevoflurana koji se ispušta iz isparivača tijekom anestezije. To se može postići korištenjem isparivača kalibriranog posebno za sevofluran. Primjena opće anestezije mora biti individualizirana na temelju pacijentovog odgovora.
Zamjena isušenog COdvaApsorbenti
Kada kliničar posumnja da je COdvaapsorbent se može isušiti, treba ga zamijeniti. Egzotermna reakcija koja se javlja sa sevofluranom i COdvaapsorbenti se povećava kada COdvaapsorbent postaje isušen, kao što je nakon dužeg razdoblja strujanja suhog plina kroz COdvaupijajući kanisteri (vidiMJERE OPREZA).
Pre-anestezijski lijekovi
Nijedna specifična premedikacija nije indicirana niti je kontraindicirana za Sevofluran. Odluka o premedikaciji ili ne i odabir premedikacije prepušteni su nahođenju anesteziologa.
Indukcija
Sevofluran ima neoštar miris i ne uzrokuje nadražljivost dišnog sustava; prikladan je za uvođenje maske u pedijatrije i odraslih.
Održavanje
Kirurške razine anestezije obično se mogu postići koncentracijama od 0,5 - 3% sevoflurana sa ili bez istodobne primjene dušikovog oksida. Sevofluran se može primijeniti s bilo kojom vrstom anestezijskog kruga.
Tablica 9. MAC vrijednosti za odrasle i pedijatrijske bolesnike prema dobi

Dob bolesnika
(godine)
Sevofluran u kisiku Sevofluran u 65% NdvaO / 35% Odva
0 - 1 mjesec # 3,3%
jedan -<6 months 3,0%
6 mjeseci -<3 years 2,8% 2,0%@
3 - 12 (prikaz, stručni). 2,5%
25 2,6% 1,4%
40 2,1% 1,1%
60 1,7% 0,9%
80 1,4% 0,7%

# Novorođenčad je gestacijska dob u punom terminu. MAC u nedonoščadi nije određen.
@ U 1 -<3 year old pediatric patients, 60% N dvaO / 40% Odvaje korišteno.

Kako se isporučuje sevofluran

Sevofluran, USP, hlapljiva tekućina za inhalaciju, pakiran je u boce boje jantara koje sadrže 250 mL sevoflurana, USP, NDC # 66794-022-25.

SIGURNOST I RUKOVANJE

Ne postoji određena granica izloženosti na radu za sevofluran. Međutim, Nacionalni institut za sigurnost i zdravlje na radu preporučio je 8-satnu prosječnu granicu od 2 ppm za halogenirane anestetičke agense općenito (0,5 ppm u kombinaciji s izloženošću NdvaO) (vidiNEŽELJENE REAKCIJE).
Skladištenje
Čuvati na kontroliranoj sobnoj temperaturi, 15° - 30°C (59° - 86°F). Vidi USP.

TOKSIKOLOGIJA I/ILI FARMAKOLOGIJA ŽIVOTINJA

Objavljene studije na životinjama pokazuju da uporaba anestetika tijekom razdoblja brzog rasta mozga ili sinaptogeneze rezultira raširenim gubitkom neurona i oligodendrocita u mozgu u razvoju i promjenama u sinaptičkoj morfologiji i neurogenezi. Na temelju usporedbi među vrstama, vjeruje se da je prozor osjetljivosti na ove promjene u korelaciji s izloženošću u trećem tromjesečju kroz prvih nekoliko mjeseci života, ali se može proširiti na otprilike 3 godine starosti kod ljudi.
U primata, izlaganje 3 sata anestetičkog režima koji je proizveo laganu kiruršku razinu anestezije nije povećalo gubitak neuronskih stanica; međutim, režimi liječenja od 5 sati ili dulje povećavaju gubitak neuronskih stanica. Podaci kod glodavaca i primata upućuju na to da su gubici neurona i stanica oligodendrocita povezani sa suptilnim, ali produljenim kognitivnim deficitima u učenju i pamćenju. Klinički značaj ovih nekliničkih nalaza nije poznat, a zdravstveni radnici trebali bi uravnotežiti dobrobiti odgovarajuće anestezije u novorođenčadi i male djece kojoj su potrebni postupci s potencijalnim rizicima koje sugeriraju neklinički podaci (vidjetiUPOZORENJA - Pedijatrijska neurotoksičnost, MJERE OPREZA - Trudnoća, iMJERE OPREZA - Pedijatrijska uporaba).
Proizveo:
Piramal Critical Care, Inc.
3950 Scheldenski krug
Betlehem, PA 18017
(888) 822-8431
© 2020 Piramal Critical Care, Inc.

Novaplus je registrirani zaštitni znak tvrtke Vizient, Inc.

Sevofluran
Sevofluran tekućina
Informacije o Proizvodu
Vrsta proizvoda OZNAKA LIJEKOVA ZA LIJEK NA RECEPTU Šifra artikla (izvor) NDC: 66794-022
Put uprave DIŠNI (UDIS) Raspored DEA
Aktivni sastojak/aktivni dio
Naziv sastojka Osnova snage Snaga
Sevofluran (sevofluran) Sevofluran 1 mL u 1 mL
Ambalaža
# Šifra artikla Opis paketa
jedan NDC: 66794-022-25 250 mL u 1 BOCI
Marketinške informacije
Marketinška kategorija Broj prijave ili citat monografije Datum početka marketinga Datum završetka marketinga
VAS ANDA077867 01.10.2020
Označivač -Piramal Critical Care Inc (805600439)
Osnivanje
Ime Adresa ID/FEI Operacije
Piramal Critical Care Inc 805600439 analiza (66794-022), proizvodnja API-ja (66794-022), naljepnica (66794-022), proizvodnja (66794-022), pakiranje (66794-022)
Piramal Critical Care Inc