Atovaquone suspenzija
Oblik doziranja: oralna suspenzija
Klasa lijeka: Razni antibiotici
Medicinski pregledanod Drugs.com. Posljednje ažurirano 1. lipnja 2021.
Na ovoj stranici
- Indikacije i uporaba
- Doziranje i primjena
- Oblici doziranja i jačine
- Kontraindikacije
- Upozorenja i mjere opreza
- Nuspojave/nuspojave
- Interakcije s lijekovima
- Upotreba u određenim populacijama
- Predoziranje
- Opis
- Klinička farmakologija
- Predklinička toksikologija
- Kliničke studije
- Kako se isporučuje/skladištenje i rukovanje
- Informacije o savjetovanju pacijenata
Indikacije i uporaba za suspenziju Atovaquone
Prevencija pneumonije Pneumocystis jirovecii
Atovaquone oralna suspenzija indicirana je za prevencijuPneumocystis jiroveciipneumonija (PCP) u odraslih i adolescenata (u dobi od 13 godina i starijih) koji ne podnose trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX).
Liječenje blage do umjerene pneumonije Pneumocystis jirovecii
Atovaquone oralna suspenzija indicirana je za akutno oralno liječenje blage do umjerene PCP u odraslih i adolescenata (u dobi od 13 godina i starijih) koji ne podnose TMP-SMX.
Ograničenja korištenja
Klinička iskustva s atovakonom za liječenje PCP-a ograničena su na ispitanike s blagim do umjerenim PCP-om (alveolarno-arterijski gradijent difuzije kisika [(A-a)DOdva] ≦45 mm Hg). Liječenje težih epizoda PCP-a atovakonom nije proučavano. Učinkovitost atovaquona u ispitanika koji ne uspijevaju na terapiji TMP-SMX također nije proučavana.
Atovaquone suspenzija Doziranje i primjena
Doziranje za prevenciju P. jirovecii pneumonije
Preporučena oralna doza je 1500 mg (10 mL) jednom dnevno uz hranu.
Doziranje za liječenje blage do umjerene P. jirovecii pneumonije
Preporučena oralna doza je 750 mg (5 mL) dva puta dnevno (ukupna dnevna doza = 1.500 mg) uz hranu tijekom 21 dana.
Važne administrativne upute
Dajte oralnu suspenziju atovaquone s hranom kako biste izbjegli niže koncentracije atovaquonea u plazmi koje mogu ograničiti odgovor na terapiju[pogledajte Upozorenja i mjere opreza ( 5.1), klinička farmakologija ( 12.3 )].
Atovaquone boca oralne suspenzije
Lagano protresite bočicu prije primjene preporučene doze.
Oblici doziranja i jačine
Atovaquone oralna suspenzija, USP je žuta homogena suspenzija koja sadrži 750 mg atovaquone USP po 5 mL. Atovaquone oralna suspenzija, USP, isporučuje se u bocama od 210 mL.
Kontraindikacije
Atovaquone oralna suspenzija kontraindicirana je u bolesnika koji razviju ili imaju u anamnezi reakcije preosjetljivosti (npr. angioedem, bronhospazam, stezanje u grlu, urtikarija) na atovaquone ili bilo koju od komponenti atovaquone oralne suspenzije.
Upozorenja i mjere opreza
Rizik od ograničene oralne apsorpcije
Apsorpcija oralne suspenzije atovaquone koja se daje oralno je ograničena, ali se može značajno povećati kada se lijek uzima s hranom. Neprimjena atovaquone oralne suspenzije s hranom može rezultirati nižim koncentracijama atovaquona u plazmi i može ograničiti odgovor na terapiju. Razmislite o terapiji drugim lijekovima u bolesnika koji imaju poteškoća s uzimanjem atovaquone oralne suspenzije s hranom ili u bolesnika koji imaju gastrointestinalne poremećaje koji mogu ograničiti apsorpciju oralnih lijekova[vidi kliničku farmakologiju ( 12.3 )].
Hepatotoksičnost
Prijavljeni su slučajevi holestatskog hepatitisa, povišenih jetrenih enzima i smrtonosnog zatajenja jetre u bolesnika liječenih atovakonom[vidi Nuspojave ( 6.2 )].
Ako liječite bolesnike s teškim oštećenjem jetre, pomno nadzirati bolesnike nakon primjene oralne suspenzije atovaquone.
Nuspojave
Sljedeće nuspojave opisane su u drugim odjeljcima označavanja:
- Hepatotoksičnost[pogledajte Upozorenja i mjere opreza ( 5.2 )].
Iskustvo kliničkih ispitivanja
Budući da se klinička ispitivanja provode u vrlo različitim uvjetima, stope nuspojava uočene u kliničkim ispitivanjima lijeka ne mogu se izravno usporediti sa stopama u kliničkim ispitivanjima drugog lijeka i možda neće odražavati stope uočene u praksi.
Dodatno, budući da su mnogi ispitanici koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s atovakonom imali komplikacije uznapredovale bolesti virusa ljudske imunodeficijencije (HIV), često je bilo teško razlikovati nuspojave uzrokovane atovakunom od onih uzrokovanih osnovnim zdravstvenim stanjima.
Ispitivanja prevencije PCP-a
U 2 klinička ispitivanja, atovaquone oralna suspenzija uspoređena je s dapsonom ili pentamidinom u obliku aerosola u adolescenata zaraženih HIV-1 (13 do 18 godina) i odraslih osoba s rizikom od PCP-a (broj CD4<200 cells/mm3ili prethodna epizoda PCP) i ne može tolerirati TMP-SMX.
Dapsone usporedno ispitivanje:U usporednom ispitivanju dapsona (n = 1.057), većina ispitanika bili su bijelci (64%), muškarci (88%) i primali profilaksu PCP-a u randomizaciji (73%); prosječna dob bila je 38 godina. Ispitanici su primali oralnu suspenziju atovaquone 1.500 mg jednom dnevno (n = 536) ili dapson 100 mg jednom dnevno (n = 521); medijan trajanja izloženosti bio je 6,7 odnosno 6,5 mjeseci. Podaci o nuspojavama prikupljeni su samo za nuspojave koje su zahtijevale prekid liječenja, a koje su se javljale sa sličnom učestalošću u ispitanika liječenih oralnom suspenzijom atovakona ili dapsonom (Tablica 1). Među ispitanicima koji nisu uzimali ni dapson ni atovaquon pri upisu (n = 487), nuspojave koje su zahtijevale prekid liječenja pojavile su se u 43% ispitanika liječenih dapsonom i 20% ispitanika liječenih oralnom suspenzijom atovaquona. Gastrointestinalne nuspojave (mučnina, proljev i povraćanje) češće su prijavljivane u ispitanika liječenih oralnom suspenzijom atovaquone (Tablica 1).
| Negativna reakcija | Svi predmeti | |
| Atovaquone oralna suspenzija 1500 mg/dan (n = 536) % | Dapsone 100 mg/dan (n = 521) % | |
| Osip | 6.3 | 8.8 |
| Mučnina | 4.1 | 0.6 |
| Proljev | 3.2 | 0.2 |
| Povraćanje | 2.2 | 0.6 |
Usporedno ispitivanje aerosoliziranog pentamidina:U usporednom ispitivanju pentamidina u obliku aerosola (n = 549), većina ispitanika bili su bijelci (79%), muškarci (92%) i bili su pacijenti na primarnoj profilaksi pri upisu (58%); prosječna dob bila je 38 godina. Ispitanici su primali atovaquone oralnu suspenziju jednom dnevno u dozi od 750 mg (n = 188) ili 1 500 mg (n = 175) ili su primali pentamidin u obliku aerosola 300 mg svaka 4 tjedna (n = 186); medijan trajanja izloženosti bio je 6,2, 6, odnosno 7,8 mjeseci. Tablica 2 sažima kliničke nuspojave koje je prijavilo ≧20% ispitanika koji su primali ili dozu od 1500 mg atovaquone oralne suspenzije ili pentamidin u obliku aerosola.
Osip se češće javljao u ispitanika liječenih oralnom suspenzijom atovaquone (46%) nego u ispitanika liječenih pentamidinom u obliku aerosola (28%). Nuspojave koje su ograničavale liječenje pojavile su se u 25% ispitanika liječenih oralnom suspenzijom atovakona od 1500 mg jednom dnevno i u 7% ispitanika liječenih pentamidinom u obliku aerosola. Najčešće nuspojave koje su zahtijevale prekid doziranja u skupini koja je primala atovaquone oralnu suspenziju od 1500 mg jednom dnevno bile su osip (6%), proljev (4%) i mučnina (3%). Najčešća nuspojava koja je zahtijevala prekid doziranja u skupini koja je primala pentamidin u obliku aerosola bio je bronhospazam (2%).
| Negativna reakcija | Atovaquone oralna suspenzija 1500 mg/dan (n = 175) % | Aerosoliziran pentamidin (n = 186) % |
| Proljev | 42 | 35 |
| Osip | 39 | 28 |
| Glavobolja | 28 | 22 |
| Mučnina | 26 | 23 |
| Vrućica | 25 | 18 |
| Rinitis | 24 | 17 |
Ostale reakcije koje su se javile u ≧10% ispitanika koji su primali preporučenu dozu oralne suspenzije atovaquone (1500 mg jednom dnevno) uključivale su povraćanje, znojenje, sindrom gripe, sinusitis, svrbež, nesanicu, depresiju i mijalgiju.
Ispitivanja liječenja PCP-om
Sigurnosne informacije prikazane su iz 2 klinička ispitivanja učinkovitosti formulacije tablete atovaquone: 1) randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje koje uspoređuje tablete atovaquone s TMP-SMX u ispitanika sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS) i blagim do umjerenim PCP [(A-a )ČINIdva] ≦45 mm Hg i PaOdva≧60 mm Hg na sobnom zraku; 2) randomizirano, otvoreno ispitivanje u kojem se uspoređuju tablete atovaquone s intravenskim (IV) pentamidin izetionatom u ispitanika s blagim do umjerenim PCP-om koji nisu podnosili trimetoprim ili sulfa antimikrobne lijekove.
TMP-SMX Usporedno ispitivanje:U TMP-SMX usporednom ispitivanju (n = 408), većina ispitanika bili su bijelci (66%) i muškarci (95%); prosječna dob bila je 36 godina. Subjekti su primali atovaquone 750 mg (tri tablete od 250 mg) 3 puta dnevno tijekom 21 dana ili TMP 320 mg plus SMX 1.600 mg 3 puta dnevno tijekom 21 dana; medijan trajanja izloženosti bio je 21, odnosno 15 dana.
Tablica 3 sažima sve kliničke nuspojave koje je prijavilo ≧10% ispitivane populacije bez obzira na atribuciju. Devet posto ispitanika koji su primali atovaquone i 24% ispitanika koji su primali TMP-SMX prekinulo je terapiju zbog nuspojave. Među ispitanicima koji su prekinuli terapiju, 4% ispitanika koji su primali atovaquone i 8% ispitanika u skupini TMP-SMX prekinulo je terapiju zbog osipa.
Učestalost nuspojava s atovaquone oralnom suspenzijom u preporučenoj dozi (750 mg dva puta dnevno) bila je slična onoj uočenoj s formulacijom tableta.
| Negativna reakcija | Atovaquone tablete (n = 203) % | TMP-SMX (n = 205) % |
| Osip (uključujući makulopapulozni) | 23 | 3. 4 |
| Mučnina | dvadeset i jedan | 44 |
| Proljev | 19 | 7 |
| Glavobolja | 16 | 22 |
| Povraćanje | 14 | 35 |
| Vrućica | 14 | 25 |
| Nesanica | 10 | 9 |
Dva posto ispitanika liječenih atovaquoneom i 7% ispitanika liječenih TMP-SMX imalo je prerano prekinutu terapiju zbog povišenja ALT/AST.
Usporedno ispitivanje pentamidina:U usporednom ispitivanju pentamidina (n = 174), većina ispitanika u populaciji ispitivanja primarne terapije (n = 145) bili su bijelci (72%) i muškarci (97%); prosječna dob bila je 37 godina. Subjekti su primali atovaquone 750 mg (tri tablete od 250 mg) 3 puta dnevno tijekom 21 dan ili jednu infuziju pentamidin izetionata od 3 do 4 mg/kg IV dnevno tijekom 21 dan; medijan trajanja izloženosti bio je 21, odnosno 14 dana.
Tablica 4 sažima kliničke nuspojave koje je prijavilo ≧10% populacije u ispitivanju primarne terapije bez obzira na atribuciju. Manje ispitanika koji su primali atovaquone prijavili su nuspojave nego ispitanici koji su primali pentamidin (63% naspram 72%). Međutim, samo 7% ispitanika prekinulo je liječenje atovakonom zbog nuspojava, dok je 41% ispitanika koji su primali pentamidin prekinulo liječenje iz tog razloga. Od 5 ispitanika koji su prekinuli terapiju atovakonom, 3 su prijavila osip (4%). Osip nije bio jak ni u jednom predmetu. Najčešći razlozi za prekid terapije pentamidinom bili su hipoglikemija (11%) i povraćanje (9%).
| Negativna reakcija | Atovaquone tablete (n = 73) % | pentamidin (n = 71) % |
| Vrućica | 40 | 25 |
| Mučnina | 22 | 37 |
| Osip | 22 | 13 |
| Proljev | dvadeset i jedan | 31 |
| Nesanica | 19 | 14 |
| Glavobolja | 18 | 28 |
| Povraćanje | 14 | 17 |
| Kašalj | 14 | jedan |
| Znoj | 10 | 3 |
| Ogrlica, oralna | 10 | 3 |
Laboratorijska abnormalnost prijavljena je kao razlog za prekid liječenja u 2 od 73 ispitanika (3%) koji su primali atovaquone, te u 14 od 71 ispitanika (20%) koji su primali pentamidin. Jedan ispitanik (1%) koji je primao atovaquone imao je povišene razine kreatinina i BUN-a, a 1 ispitanik (1%) imao je povišene razine amilaze. U ovom ispitivanju, povišene razine amilaze pojavile su se u ispitanika (8% naspram 4%) koji su primali tablete atovaquone ili pentamidin.
Postmarketinško iskustvo
Tijekom primjene atovaquone oralne suspenzije nakon odobrenja utvrđene su sljedeće nuspojave. Budući da se te reakcije dobrovoljno prijavljuju iz populacije nesigurne veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu vezu s izloženošću lijekovima.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Methemoglobinemija, trombocitopenija.
Poremećaji imunološkog sustava
Reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem, bronhospazam, stezanje u grlu i urtikariju.
Poremećaji oka
Vrtložna keratopatija.
Gastrointestinalni poremećaji
Pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
mogu li piti alkohol dok uzimam 50 mg prednizona?
Hepatitis, smrtonosno zatajenje jetre.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i deskvamacija kože.
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Akutno oštećenje bubrega.
Interakcije s lijekovima
Rifampin/Rifabutin
Poznato je da istodobna primjena rifampina ili rifabutina i atovaquone oralne suspenzije smanjuje koncentraciju atovaquona[vidi kliničku farmakologiju ( 12.3 )]. Ne preporučuje se istodobna primjena atovaquone oralne suspenzije i rifampina ili rifabutina.
Tetraciklin
Istodobna primjena tetraciklina i atovaquone oralne suspenzije povezana je sa smanjenjem koncentracije atovaquona u plazmi[vidi kliničku farmakologiju ( 12.3 )].Potreban je oprez kada se tetraciklin propisuje istodobno s oralnom suspenzijom atovaquone. Pratiti pacijente zbog mogućeg gubitka učinkovitosti atovaquona ako je potrebna istodobna primjena.
metoklopramid
Metoklopramid može smanjiti bioraspoloživost atovakona i treba ga koristiti samo ako drugi antiemetici nisu dostupni[vidi kliničku farmakologiju ( 12.3 )].
Indinavir
Istodobna primjena atovakona i indinavira nije rezultirala promjenama u AUC-u i C u stanju dinamičke ravnotežemaksindinavira, ali je rezultiralo smanjenjem Ckrozindinavira[vidi kliničku farmakologiju ( 12.3 )].Potreban je oprez pri propisivanju oralne suspenzije atovaquone s indinavirom zbog smanjenja najniže koncentracije indinavira. Pratiti bolesnike zbog mogućeg gubitka učinkovitosti indinavira ako je potrebna istodobna primjena s oralnom suspenzijom atovaquonea.
UPOTREBA U SPECIFIČNIM POPULACIJAMA
Trudnoća
Trudnoća kategorija C
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolirane studije na trudnicama. Atovaquone se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za fetus. Atovaquone nije bio teratogen i nije uzrokovao reproduktivnu toksičnost kod štakora u koncentracijama u plazmi do 2 do 3 puta većim od procijenjene izloženosti ljudi (doza od 1000 mg/kg/dan u štakora). Atovaquone je prouzročio toksičnost za majku kod kunića u koncentracijama u plazmi koje su bile otprilike polovice procijenjene izloženosti kod ljudi. Prosječna duljina i težina fetalnog tijela smanjene su i veći je broj ranih resorpcijskih i postimplantacijskih gubitaka po majci (doza od 1200 mg/kg/dan u kunića). Nije jasno jesu li ti učinci izravno uzrokovani atovakonom ili su bili sekundarni toksičnosti za majku. Koncentracije atovakona u fetusima kunića u prosjeku su iznosile 30% istodobnih koncentracija u plazmi majke. U zasebnoj studiji na štakorima dano jednokratno14C-radiooznačena doza (1000 mg/kg), koncentracije radiougljika u fetusima štakora bile su 18% (srednja trudnoća) i 60% (kasna trudnoća) istodobnih koncentracija u plazmi majke.
Dojilje
Nije poznato izlučuje li se atovaquone u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, treba biti oprezan kada se atovaquone daje dojiljama. U studiji na štakorima (s dozama od 10 i 250 mg/kg), koncentracije atovakona u mlijeku bile su 30% istodobnih koncentracija atovakona u majčinoj plazmi pri obje doze.
Pedijatrijska uporaba
Dokazi o sigurnosti i učinkovitosti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 12 godina i mlađi) nisu utvrđeni. U ispitivanju oralne suspenzije atovaquone koja se daje jednom dnevno s hranom tijekom 12 dana na 27 dojenčadi inficirane HIV-1, asimptomatske dojenčadi i djece u dobi između 1 mjeseca i 13 godina, farmakokinetika atovaquona ovisila je o dobi. Prosječne koncentracije atovakona u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u 24 ispitanika s dostupnim podacima o koncentraciji prikazane su u tablici 5.
| Css= Koncentracija u stabilnom stanju. | |||
| Dob | Doza od Atovaquone Oral Suspenzija | ||
| 10 mg/kg | 30 mg/kg | 45 mg/kg | |
| Prosjek Cssu mcg/mL (srednja vrijednost ± SD) | |||
| 1-3 mjeseca | 5.9 (n = 1) | 27,8 ± 5,8 (n = 4) | _ |
| >3-24 mjeseca | 5,7 ± 5,1 (n = 4) | 9,8 ± 3,2 (n = 4) | 15,4 ± 6,6 (n = 4) |
| >2-13 godina | 16,8 ± 6,4 (n = 4) | 37,1 ± 10,9 (n = 3) | _ |
Gerijatrijska upotreba
Klinička ispitivanja atovaquona nisu uključivala dovoljan broj ispitanika u dobi od 65 godina i starijih da bi se utvrdilo da li reagiraju drugačije od mlađih ispitanika.
Predoziranje
U jednog bolesnika koji je uzeo nespecificiranu dozu dapsona pojavila se methemoglobinemija. Osip je također prijavljen nakon predoziranja. Ne postoji poznati protuotrov za atovaquone, a trenutno nije poznato može li se atovaquone dijalizirati.
Opis suspenzije Atovaquone
Atovaquone oralna suspenzija je kinonski antimikrobni lijek. Kemijski naziv atovaquona je 1,4-Naftalendion, 2-[4-(4-klorofenil)cikloheksil]-3-hidroksi-, trans. Atovaquone USP je žuto obojeni prah koji je slobodno topiv u tetrahidrofuranu, topiv u kloroformu i slabo topiv u acetonu. Ima molekularnu težinu od 366,84 i molekulsku formulu C22H19ClO3. Spoj ima sljedeću strukturnu formulu:
Atovaquone oralna suspenzija, USP je formulacija mikro finih čestica atovaquone USP.
Svakih 5 mL atovaquone oralne suspenzije, USP sadrži 750 mg atovaquone USP i neaktivne sastojke benzil alkohol, aromu, hipromelozu, poloksamer, pročišćenu vodu, saharin natrij i ksantan gumu.
Atovaquone suspenzija - klinička farmakologija
Mehanizam djelovanja
Atovaquone je kinonski antimikrobni lijek[vidi kliničku farmakologiju ( 12.4 )].
Farmakokinetika
Apsorpcija
Atovaquone je visoko lipofilni spoj niske topljivosti u vodi. Bioraspoloživost atovaquona uvelike ovisi o formulaciji i prehrani. Apsolutna bioraspoloživost doze od 750 mg atovaquone oralne suspenzije primijenjene pod uvjetima hranjenja u 9 HIV-1 inficiranih (CD4 >100 stanica/mm3) dobrovoljaca je bilo 47% ± 15%.
Davanje atovaquonea s hranom povećava njegovu apsorpciju za približno 2 puta. U jednom ispitivanju, 16 zdravih dobrovoljaca primilo je jednu dozu od 750 mg atovaquone oralne suspenzije nakon gladovanja preko noći i nakon standardnog doručka (23 g masti: 610 kCal). Prosječna (±SD) površina ispod vrijednosti krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) u uvjetima natašte i hranjenja iznosila je 324 ± 115 odnosno 801 ± 320 h●mcg/mL, što predstavlja povećanje od 2,6 ± 1 puta. Učinak hrane (23 g masti: 400 kCal) na koncentraciju atovakona u plazmi također je procijenjen u višestrukoj dozi, randomiziranom, unakrsnom ispitivanju na 19 dobrovoljaca zaraženih HIV-1 (CD4<200 cells/mm3) primanje dnevnih doza od 500 mg atovaquone oralne suspenzije. Vrijednosti AUC u uvjetima natašte i hranjenja bile su 169 ± 77 odnosno 280 ± 114 h●mcg/mL. Maksimalna koncentracija atovakona u plazmi (Cmaks) vrijednosti u uvjetima natašte i hranjenja bile su 8,8 ± 3,7 odnosno 15,1 ± 6,1 mcg/mL.
Proporcionalnost doze
Koncentracije atovakona u plazmi ne rastu proporcionalno s dozom. Kada je oralna suspenzija atovaquonea primijenjena s hranom u režimima doziranja od 500 mg jednom dnevno, 750 mg jednom dnevno i 1000 mg jednom dnevno, prosječne koncentracije atovaquona u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bile su 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 i ± 15,5 m ± 15 mL, respektivno. Odgovarajući Cmakskoncentracije su bile 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 i 16,8 ± 6,4 mcg/mL. Kada je atovaquone oralna suspenzija primijenjena na 5 dobrovoljaca zaraženih HIV-1 u dozi od 750 mg dvaput dnevno, prosječna koncentracija atovakona u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je 21 ± 4,9 mcg/mL i Cmaksiznosio je 24 ± 5,7 mcg/mL. Minimalna koncentracija atovakona u plazmi (Cmin) povezan s režimom od 750 mg dvaput na dan iznosio je 16,7 ± 4,6 mcg/mL.
Distribucija
Nakon IV primjene atovaquona, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) iznosio je 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovaquone se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (99,9%) u rasponu koncentracija od 1 do 90 mcg/mL. U 3 djece zaražene HIV-1 koji su primali 750 mg atovaquona u obliku tableta 4 puta dnevno tijekom 2 tjedna, koncentracije atovaquona u cerebrospinalnoj tekućini bile su 0,04, 0,14 i 0,26 mcg/mL, što predstavlja manje od 1% koncentracije u plazmi .
Eliminacija
Klirens atovakona iz plazme nakon IV primjene u 9 dobrovoljaca zaraženih HIV-1 bio je 10,4 ± 5,5 mL/min (0,15 ± 0,09 mL/min/kg). Poluvijek atovaquona bio je 62,5 ± 35,3 sata nakon IV primjene i kretao se od 67 ± 33,4 do 77,6 ± 23,1 sati u ispitivanjima nakon primjene oralne suspenzije atovaquona. Poluvrijeme eliminacije atovakona je posljedica pretpostavljenog enterohepatičkog ciklusa i eventualne eliminacije fekalnom tvari. U suđenju gdje14C-obilježen atovaquone davan je zdravim dobrovoljcima, više od 94% doze je pronađeno kao nepromijenjeni atovaquone u izmetu tijekom 21 dana. Bilo je malo ili nimalo izlučivanja atovakona u urinu (manje od 0,6%). Postoje neizravni dokazi da atovaquone može biti podvrgnut ograničenom metabolizmu; međutim, specifični metabolit nije identificiran.
Oštećenje jetre/bubrežne funkcije
Farmakokinetika atovaquona nije proučavana u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega.
Odnos između koncentracije atovaquone u plazmi i kliničkog ishoda
U usporednom ispitivanju tableta atovaquone s TMP-SMX za oralno liječenje blage do umjerene PCP[vidi Kliničke studije ( 14.2 )], gdje su ispitanici s HIV/AIDS-om primali tablete atovaquone 750 mg 3 puta dnevno tijekom 21 dana, srednja koncentracija atovaquona u stanju dinamičke ravnoteže bila je 13,9 ± 6,9 mcg/mL (n = 133). Analizom ovih podataka utvrđena je veza između koncentracije atovakona u plazmi i uspješnog liječenja (Tablica 6).
| aUspješno liječenje definirano je kao poboljšanje kliničkih i respiratornih mjera koje traje najmanje 4 tjedna nakon prestanka terapije. Poboljšanje kliničkih i respiratornih mjera procijenjeno je kombinacijom parametara koji su uključivali oralnu tjelesnu temperaturu, brzinu disanja, ocjene težine kašlja, dispneju i bol/stezanje u prsima. Ova se analiza temeljila na podacima ispitanika za koje su bili dostupni i podaci o ishodu i stabilnoj koncentraciji atovakona u plazmi. | ||||
| bNa temelju logističke regresijske analize | ||||
| Plazma atovaquone u stabilnom stanju Koncentracije (mcg/mL) | Uspješno liječenjea br. Uspjesi/br. u grupi (%) | |||
| Promatranom | Predviđenob | |||
| 0 do<5 | 0/6 | 0% | 1,5/6 | 25% |
| 5 do<10 | 18/26 | 69% | 14.7/26 | 57% |
| 10 do<15 | 30/38 | 79% | 31,9/38 | 84% |
| 15 do<20 | 18/19 | 95% | 18.1/19 | 95% |
| 20 do<25 | 18/18 | 100% | 17.8/18 | 99% |
| 25+ | 6/6 | 100% | 6/6 | 100% |
Režim doziranja atovaquone oralne suspenzije za liječenje blage do umjerene PCP odabran je kako bi se postigle prosječne koncentracije atovaquonea u plazmi od približno 20 mcg/mL, jer je prethodno pokazano da se ova koncentracija u plazmi dobro podnosi i povezuje s najvećim uspjehom liječenja stope (tablica 6). U otvorenom ispitivanju liječenja PCP-om s oralnom suspenzijom atovaquone, istraženi su režimi doziranja od 1000 mg jednom dnevno, 750 mg dvaput dnevno, 1500 mg jednom dnevno i 1000 mg dvaput dnevno. Prosječna koncentracija atovakona u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignuta pri dozi od 750 mg dvaput dnevno uz obrok bila je 22 ± 10,1 mcg/mL (n = 18).
koliko puta muškarac treba otpustiti spermu u tjedan dana?
Interakcije s lijekovima
Rifampin/Rifabutin:U ispitivanju s 13 dobrovoljaca zaraženih HIV-1, oralna primjena rifampina 600 mg svaka 24 sata s oralnom suspenzijom atovaquone 750 mg svakih 12 sati rezultirala je smanjenjem prosječne koncentracije atovakona u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za 52% ± 13% i povećanje prosječne koncentracije rifampina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za 37% ± 42%. Poluvijek atovakona smanjio se s 82 ± 36 sati kada se primjenjuje bez rifampina na 50 ± 16 sati s rifampinom. U ispitivanju na 24 zdrava dobrovoljca, oralna primjena rifabutina 300 mg jednom dnevno s oralnom suspenzijom atovaquone 750 mg dvaput dnevno rezultirala je 34% smanjenjem prosječne koncentracije atovakona u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi i smanjenjem prosječne stabilne koncentracije atovaquona za 19%. stanje koncentracije rifabutina u plazmi.
tetraciklin:Istodobno liječenje tetraciklinom povezano je sa smanjenjem koncentracije atovakona u plazmi za 40%.
metoklopramid:Istodobno liječenje metoklopramidom povezano je sa smanjenom bioraspoloživosti atovaquona.
indinavir:Istodobna primjena atovaquona (750 mg dva puta dnevno s hranom tijekom 14 dana) i indinavira (800 mg tri puta dnevno bez hrane tijekom 14 dana) nije rezultirala promjenama AUC-a i C u stanju dinamičke ravnoteže.maksindinavira, ali je rezultiralo smanjenjem Ckrozindinavira (smanjenje od 23% [90% CI: 8%, 35%)].
trimetoprim/sulfametoksazol:Moguća interakcija između atovaquona i TMP-SMX procijenjena je u 6 odraslih dobrovoljaca zaraženih HIV-1 kao dio većeg ispitivanja oralne suspenzije atovaquona s višestrukim dozama, povećanjem doze i kroničnim doziranjem. U ovom unakrsnom ispitivanju, oralna suspenzija atovaquonea 500 mg jednom dnevno (nije odobrena doza) ili TMP-SMX tablete (trimetoprim 160 mg i sulfametoksazol 800 mg) dvaput dnevno, ili kombinacija, davani su s hranom kako bi se postiglo stanje dinamičke ravnoteže. Nije primijećena razlika u prosječnoj koncentraciji atovakona u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon istodobne primjene s TMP-SMX.
Istodobna primjena atovaquona i TMP-SMX rezultirala je smanjenjem prosječnih ravnotežnih koncentracija trimetoprima i sulfametoksazola u plazmi za 17%, odnosno 8%.
Zidovudin:Podaci od 14 dobrovoljaca zaraženih HIV-1 koji su dobivali tablete atovaquona od 750 mg svakih 12 sati sa zidovudinom od 200 mg svakih 8 sati pokazali su smanjenje prividnog oralnog klirensa zidovudina za 24% ± 12%, što je dovelo do povećanja od 35% ± 23%. AUC zidovudina u plazmi. Omjer glukuronidnog metabolita i roditelja smanjio se sa prosjeka od 4,5 kada je zidovudin primijenjen sam na 3,1 kada je zidovudin primijenjen s tabletama atovaquona. Ovaj učinak je neznatan i ne očekuje se da će izazvati klinički značajne događaje. Zidovudin nije imao utjecaja na farmakokinetiku atovakona.
Mikrobiologija
Mehanizam djelovanja
Atovaquone je hidroksi-1,4-naftokinon, analog ubikinona, s antipneumocističnim djelovanjem. Mehanizam djelovanja protivPneumocystis jiroveciinije u potpunosti razjašnjeno. Uplazmodijvrsta, čini se da je mjesto djelovanja citokromprije Kristajedankompleks (kompleks III). Nekoliko metaboličkih enzima povezano je s mitohondrijskim lancem prijenosa elektrona preko ubikinona. Inhibicija transporta elektrona atovakonom rezultira neizravnom inhibicijom ovih enzima. Krajnji metabolički učinci takve blokade mogu uključivati inhibiciju sinteze nukleinske kiseline i adenozin trifosfata (ATP).
Aktivnost in vitro
Nekoliko laboratorija, koristeći različitein vitrometodologije, pokazao je ICpedeset(50% inhibitorne koncentracije) atovakona protivP. jiroveciibiti 0,1 do 3 mcg/mL.
Otpornost na lijekove
Fenotipska rezistencija na atovaquonein vitronije dokazano zaP. jirovecii. Međutim, kod 2 ispitanika koji su razvili PCP nakon profilakse atovakonom, analizom DNK sekvence identificirane su mutacije u predviđenom aminokiselinskom slijeduP. jiroveciicitokromb(vjerojatno ciljno mjesto za atovaquone). Klinički značaj ovoga nije poznat.
Predklinička toksikologija
Karcinogeneza, mutageneza, oštećenje plodnosti
Studije karcinogenosti na štakorima bile su negativne; 24-mjesečne studije na miševima (primirane s 50, 100 ili 200 mg/kg/dan) pokazale su povećanje incidencije hepatocelularnog adenoma i hepatocelularnog karcinoma u svim ispitivanim dozama, što je koreliralo s 1,4 do 3,6 puta više od prosječne stabilne doze. -navesti koncentracije u plazmi u ljudi tijekom akutnog liječenja PCP-a. Atovaquone je bio negativan sa ili bez metaboličke aktivacije u Amesusalmonelatest mutagenosti, test mutageneze limfoma miša i citogenetski test kultiviranih humanih limfocita. U in vivo testu mikronukleusa miša nisu uočeni dokazi genotoksičnosti.
kada uzeti napaljenu kozju travu
Kliničke studije
Prevencija PCP-a
Indikacije za prevenciju PCP-a temelje se na rezultatima 2 klinička ispitivanja koja uspoređuju oralnu suspenziju atovakona s dapsonom ili aerosoliziranim pentamidinom u adolescenata zaraženih HIV-1 (u dobi od 13 do 18 godina) i odraslih osoba s rizikom od PCP-a (broj CD4).<200 cells/mm3ili prethodna epizoda PCP) i ne može tolerirati TMP-SMX.
Dapsone usporedno ispitivanje
Ovo otvoreno ispitivanje uključilo je 1057 ispitanika, randomiziranih za primanje oralne suspenzije atovaquonea 1500 mg jednom dnevno (n = 536) ili dapsona 100 mg jednom dnevno (n = 521). Većina ispitanika bili su bijelci (64%), muškarci (88%) i primali profilaksu PCP-a u randomizaciji (73%); prosječna dob bila je 38 godina. Medijan praćenja bio je 24 mjeseca. Ispitanici randomizirani u dapson ruku koji su bili seropozitivni naToxoplasma gondiii imao je broj CD4<100 cells/mm3također je primao pirimetamin i folinsku kiselinu. Stope PCP događaja prikazane su u tablici 7. Stope smrtnosti bile su slične.
Usporedno ispitivanje aerosoliziranog pentamidina
Ovo otvoreno ispitivanje uključilo je 549 ispitanika, randomiziranih za primanje atovaquone oralne suspenzije 1.500 mg jednom dnevno (n = 175), atovaquone oralne suspenzije 750 mg jednom dnevno (n = 188) ili pentamidina u obliku aerosola 300 mg jednom mjesečno (n = 18) . Većina ispitanika bili su bijelci (79%), muškarci (92%), a bili su pacijenti primarne profilakse pri upisu (58%); prosječna dob bila je 38 godina. Medijan praćenja bio je 11,3 mjeseca. Rezultati stopa PCP događaja prikazani su u tablici 7. Stope smrtnosti bile su slične među skupinama.
| aTi događaji koji se javljaju tijekom ili unutar 30 dana nakon prestanka dodijeljenog liječenja. | |||||
| bRelativni rizik 1 daje prednost komparatoru. Rezultati ispitivanja nisu pokazali superiornost atovakona u usporedbi. | |||||
| cRazina pouzdanosti intervala za usporedni pokus dapsona bila je 95%, a za usporednu studiju pentamidina 97,5%. | |||||
| Analiza svih PCP događaja (analiza namjere liječenja) za oba ispitivanja pokazala je rezultate slične onima prikazanim u Tablici 7. | |||||
| Procjena | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 1 | |||
| Atovaquone Oral Suspenzija 1500 mg/dan (n = 527) | Dapsone 100 mg/dan (n = 510) | Atovaquone Oral Suspenzija 750 mg/dan (n = 188) | Atovaquone Oral Suspenzija 1500 mg/dan (n = 172) | Pentamidin u obliku aerosola 300 mg/mjesečno (n = 169) | |
| % | petnaest | 19 | 23 | 18 | 17 |
| Relativni rizikb (TAMO)c | 0,77 (0,57, 1,04) | 1.47 (0,86, 2,50) | 1.14 (0,63, 2,06) |
Liječenje PCP-a
Indikacije za liječenje blage do umjerene PCP temelji se na rezultatima 2 ispitivanja učinkovitosti: randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje uspoređuje tablete atovaquone s TMP-SMX u ispitanika s HIV/AIDS-om i blagim do umjerenim PCP (definirano u protokolu kao [(A-a)DOdva] ≦45 mm Hg i PaOdva≧60 mm Hg na sobnom zraku) i randomizirano otvoreno ispitivanje u kojem se uspoređuju tablete atovaquone s intravenskim pentamidin izetionatom u ispitanika s blagim do umjerenim PCP-om koji nisu podnosili trimetoprim ili sulfa antimikrobne lijekove. Oba su ispitivanja provedena s formulacijom tableta uz upotrebu 750 mg tri puta dnevno. Rezultati ovih ispitivanja učinkovitosti utvrdili su odnos između koncentracije atovakona u plazmi i uspješnog ishoda. Uspješan ishod definiran je kao poboljšanje kliničkih i respiratornih mjera koje traje najmanje 4 tjedna nakon prestanka terapije. Usporedna farmakokinetička ispitivanja formulacija oralne suspenzije i tableta utvrdila su trenutno preporučenu dozu oralne suspenzije od 750 mg dva puta dnevno[vidi kliničku farmakologiju ( 12.3 )].
TMP-SMX usporedno ispitivanje
Ovo dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje uspoređivalo je sigurnost i učinkovitost tableta atovaquone s onom TMP-SMX za liječenje osoba s HIV/AIDS-om i histološki potvrđenim PCP-om. Samo ispitanici s blagim do umjerenim PCP-om bili su podobni za upis.
U ispitivanje je uključeno ukupno 408 ispitanika. Većina ispitanika bili su bijelci (66%) i muškarci (95%); prosječna dob bila je 36 godina. Osamdeset i šest ispitanika bez histološke potvrde PCP-a isključeno je iz analiza učinkovitosti. Od 322 ispitanika s histološki potvrđenim PCP, 160 ih je randomizirano da primaju 750 mg atovaquone (tri tablete od 250 mg) 3 puta dnevno tijekom 21 dana, a 162 su randomizirano da primaju 320 mg TMP plus 1600 mg SMX21 3 puta dnevno. Uspjeh terapije definiran je kao poboljšanje kliničkih i respiratornih mjera koje traje najmanje 4 tjedna nakon prestanka terapije. Poboljšanje kliničkih i respiratornih mjera procijenjeno je kombinacijom parametara koji su uključivali oralnu tjelesnu temperaturu, brzinu disanja, ocjene težine kašlja, dispneju i bol/stezanje u prsima. Neuspjesi terapije uključivali su nedostatak odgovora, prekid liječenja zbog štetnog iskustva i neprocjenjivo.
Postojala je značajna razlika (P= 0,03) u stopama mortaliteta između liječenih skupina koje su favorizirale TMP-SMX. Među 322 ispitanika s potvrđenim PCP-om, 13 od 160 (8%) ispitanika liječenih atovaquonom i 4 od 162 (2,5%) ispitanika koji su primali TMP-SMX umrlo je tijekom 21-dnevnog tečaja liječenja ili 8-tjednog razdoblja praćenja. U analizi namjere liječenja za svih 408 randomiziranih ispitanika, bilo je 16 (8%) smrtnih slučajeva među ispitanicima liječenim atovakonom i 7 (3,4%) smrtnih slučajeva među ispitanicima liječenim TMP-SMX (P= 0,051). Od 13 ispitanika s potvrđenim PCP-om i liječenih atovaquonom koji su umrli, 4 su umrla od PCP-a, a 5 je umrlo od kombinacije bakterijskih infekcija i PCP-a; Čini se da bakterijske infekcije nisu bile čimbenik niti u jednom od 4 smrtna slučaja među ispitanicima liječenim TMP-SMX.
Korelacija između koncentracija atovakona u plazmi i smrti pokazala je da je veća vjerojatnost da će umrijeti ispitanici s nižim koncentracijama u plazmi. Za one subjekte za koje su dostupni podaci o koncentraciji atovakona u plazmi 4. dana, 5 (63%) od 8 ispitanika s koncentracijama<5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 1 (2%) of the 49 subjects with Day 4 plasma atovaquone concentrations ≧5 mcg/mL died.
Šezdeset i dva posto ispitanika na atovaquoneu i 64% ispitanika na TMP-SMX klasificirani su kao uspjesi terapije definirane protokolom (tablica 8).
| aKako je definirano protokolom i opisano u gornjem opisu ispitivanja. | ||||
| Ishod terapijea | Broj subjekata (%) | |||
| Atovaquone Tablete (n = 160) | TMP-SMX (n = 162) | |||
| Uspjeh terapije | 99 | 62% | 103 | 64% |
| Neuspjeh terapije zbog: -Nedostatak odgovora -Negativna reakcija -Neprocjenjivo | 28 jedanaest 22 | 17% 7% 14% | 10 33 16 | 6% dvadeset% 10% |
| Potrebna alternativna PCP terapija tijekom ispitivanja | 55 | 3,4% | 55 | 3,4% |
Stopa neuspjeha zbog nedostatka odgovora bila je značajno viša za ispitanike koji su primali atovaquone, dok je stopa neuspjeha zbog nuspojave bila značajno viša za ispitanike koji su primali TMP-SMX.
Usporedno ispitivanje pentamidina
Ovo nezaslijepljeno, randomizirano ispitivanje osmišljeno je kako bi se usporedila sigurnost i učinkovitost atovaquona s onom pentamidina za liječenje histološki potvrđenog blagog ili umjerenog PCP-a u osoba s HIV/AIDS-om. Približno 80% ispitanika imalo je anamnezu netolerancije na trimetoprim ili sulfa antimikrobne lijekove (primarna terapijska skupina) ili je imalo netoleranciju na TMP-SMX uz liječenje epizode PCP-a u vrijeme upisa u ispitivanje (liječenje spašavanja skupina). U ispitivanje je uključeno ukupno 174 ispitanika. Ispitanici su randomizirani tako da su primali atovaquone 750 mg (tri tablete od 250 mg) 3 puta dnevno tijekom 21 dan ili pentamidin izetionat 3 do 4 mg/kg jednu IV infuziju dnevno tijekom 21 dana. Većina ispitanika bili su bijelci (72%) i muškarci (97%); prosječna dob bila je otprilike 37 godina. Trideset i devet ispitanika bez histološke potvrde PCP-a isključeno je iz analiza učinkovitosti. Od 135 ispitanika s histološki potvrđenim PCP, 70 ih je randomizirano na primanje atovaquona, a 65 na pentamidin. Sto deset (110) njih bilo je u skupini primarne terapije, a 25 u skupini za spasonosnu terapiju. Jedan ispitanik u primarnoj terapijskoj skupini randomiziran za primanje pentamidina nije primio probni lijek.
Nije bilo razlike u stopama smrtnosti između liječenih skupina. Među 135 ispitanika s potvrđenim PCP-om, 10 od 70 (14%) ispitanika koji su primali atovaquone i 9 od 65 (14%) ispitanika koji su primali pentamidin umrlo je tijekom 21-dnevnog tečaja liječenja ili 8-tjednog razdoblja praćenja. U analizi namjere liječenja za sve ispitanike bilo je 11 (12,5%) smrtnih slučajeva među onima koji su liječeni atovakonom i 12 (14%) smrtnih slučajeva među onima liječenim pentamidinom. Među ispitanicima za koje su bile dostupne koncentracije atovakona u plazmi 4. dana, 3 od 5 (60%) ispitanika s koncentracijama<5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 2 of 21 (9%) subjects with Day 4 plasma concentrations ≧5 mcg/mL died. The therapeutic outcomes for the 134 subjects who received trial medication in this trial are presented in Table 9.
| Ishod terapije | Primarni tretman | Tretman spašavanja | ||||||
| Atovaquone (n = 56) | pentamidin (n = 53) | Atovaquone (n = 14) | pentamidin (n = 11) | |||||
| Uspjeh terapije | 32 | 57% | dvadeset i jedan | 40% | 13 | 93% | 7 | 64% |
| Neuspjeh terapije zbog: -Nedostatak odgovora -Negativna reakcija -Neprocjenjivo | 16 dva 6 | 29% 3,6% jedanaest% | 9 19 4 | 17% 36% 8% | 0 0 jedan | 7% | 0 3 jedan | 27% 9% |
| Potrebna alternativna PCP terapija tijekom ispitivanja | 19 | 3,4% | 29 | 55% | 0 | 4 | 36% |
Kako se isporučuje/skladištenje i rukovanje
Atovaquone oralna suspenzija, USP je žuta homogena suspenzija koja sadrži 750 mg atovaquone USP po 5 mL.
- Boca od 210 mL s čepom otpornim na djecu (NDC 70748-299-01). Čuvati na temperaturi od 15° do 25°C (59° do 77°F).Nemojte smrzavati. Dozirati u čvrstoj posudi kako je definirano u USP-u.
Informacije o savjetovanju pacijenata
Upute za administraciju
Uputiti pacijente da:
- Osigurajte da se propisana doza oralne suspenzije atovaquone uzima prema uputama.
- Uzimajte svoje dnevne doze atovaquone oralne suspenzije s hranom, jer će hrana značajno poboljšati apsorpciju lijeka.
- Prije svake upotrebe, oralnu suspenziju atovaquonea lagano protresite.
Proizvedeno za:
Lupin Pharmaceuticals, Inc.
Baltimore, Maryland 21202
Ujedinjene države
Proizveo:
Hetero Labs Limited, jedinica III
parcela br. 22-110, dio II, IDA,
Jeedimetla, Hyderabad,
Telangana-500055, Indija (IND).
Revidirano: ožujka 2021. 2062413
OZNAKA PAKETA.GLAVNA PLOČA ZA PRIKAZ
ATOVAQUONE ORALNA SUSPENZIJA USP
Samo Rx
210 mL
NDC 70748-299-01
750 mg/5 mL
Svakih 5 mL (1 čajna žličica) sadrži 750 mg atovaquone USP.
Nježno protresite prije upotrebe.
Pogledajte popratne informacije o propisivanju za Doziranje i primjenu
Čuvati na 15 ºC do 25 ºC (59 ºF do 77 ºF)
NE SMRZATI. Dozirati u tijesnoj posudi kako je definirano u USP-u.
| ATOVAQUONE Atovaquone suspenzija | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| |||||||||||||||
|
| Označivač -Lupin Pharmaceuticals, Inc. (089153071) |
| Registrant -Hetero Labs Limited Unit-III (676162024) |
| Osnivanje | |||
| Ime | Adresa | ID/FEI | Operacije |
| Hetero Labs Limited Jedinica-III | 676162024 | PROIZVODNJA (70748-299), PAKIRANJE (70748-299) |